Note ABES Rôle oncogénique de DAXX dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas Oncogenic role of DAXX in pancreatic neuroendocrine tumours Tumeurs Neuroendocrines du pancréas DAXX ATRX BEND2 Classification trancriptomique NFE2L2 Ferroptose Pancreatic neuroendocrine tumours DAXX ATRX BEND2 Transcriptomic subtypes NFE2L2 Ferroptosis 616.99 572.8 Pancréas Tumeurs Pronostic (médecine) Pancréas Tumeurs Génétique Marqueurs tumoraux Tumeurs neuroendocrines Les tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp) sont la deuxième cause de cancer du pancréas avec des traitements peu nombreux et sans marqueur moléculaire pronostic ou prédictif de la réponse disponible. Les altérations génétiques associées aux TNEp sont connus (mutations de MEN1, DAXX, ATRX (DA)) et une association entre la perte de DA et un profil transcriptionnel et épigénétique de cellule alpha a été retrouvée mais la cellule d’origine des TNEp non fonctionnelles reste l’objet d’hypothèses. L’objectif de ce travail est de mieux comprendre le rôle oncogénique de DA et de caractériser le profil d’expression génique des TNEp humaines. Méthodes : un knock-out(KO) par CRISPR-Cas9 de DA a été réalisé dans la lignée BON1. Ce modèle a été caractérisé sur le plan fonctionnel et transcriptomique. Les résultats ont été confirmés sur deux cohortes de TNEp publiées et 74 TNEp des Hôpitaux universitaires de Strasbourg. Résultats : Le KO de DA entraîne l’activation de multiples facteurs de transcription et la surexpression de marqueurs moléculaires spécifiques de la cellule alpha. La répression du régulon de NFE2L2 à l’origine d’une sensibilité à la ferroptose dans les lignées KO a été identifiée. L’analyse de la cohorte de TNEp a mis en évidence 5 sous-types pronostics : GAST-high associé à un nouveau transcrit de fusion de BEND2 et une surexpression des histones désacétylases ; PDX1-high ; Alpha-like associé aux mutations de DA ; Stellate-like avec un fort microenvironnement tumoral et Progenitor-like exprimant des marqueurs de progéniteurs pancréatiques et une surexpression de ERBB2. Conclusion : notre travail a montré que la perte de DA modifie l’identité cellulaire vers un profil alpha et sensibilise à l’induction de la ferroptose. De plus,nous avons découvert le rôle de BEND2 et caractérisé 5 sous-types transcriptomiques associés à la survie et donnant lieux à de nouvelles perspectives de traitement. Pancreatic neuroendocrine tumours (pNETs) are the second most common cause of pancreatic cancer with few treatments and no prognostic or predictive molecular markers of response available. Genetic alterations associated with pNETs are known (mutations in MEN1, DAXX,ATRX (DA)) and an association between loss of DA and an alpha cell transcriptional and epigenetic profile has been found, but the cell of origin of non-functioning pNETs remains a matter of speculation. The aim of this work is to better understand the oncogenic role of DA and to characterisethe gene expression profile of human pNETs. Methods: A CRISPR- Cas9 knockout (KO) of DA was performed in the BON1 cell line. This model was functionally and transcriptomically characterised.The results were confirmed in two published pNETs cohorts and 74 pNETs from the University Hospital of Strasbourg. Results: KO of DA leads to activation of multiple transcription factors and overexpression of alpha cell specific molecular markers. Repression of the NFE2L2 regulon responsible for sensitivity to ferroptosis was identified. Analysis of the pNET cohort revealed 5 prognostic subtypes: GAST-high associated with a novel BEND2 fusion transcript and overexpression of histone deacetylases; PDX1-high; Alpha-like associated with DA mutations; Stellate-like with a strong tumour microenvironment; and Progenitor-like expressing pancreatic progenitor markers and overexpression of ERBB2. Conclusion: Our work showed that loss of DA shifts the cell identity towards an alpha profile and sensitises to ferroptosis induction. In addition, we discovered the role of BEND2and characterised 5 transcriptomic subtypes associated with survival and giving rise to new treatment perspectives. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 8095242 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 https://theses.hal.science/tel-05351559 application/pdf 8040995 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/BALTZINGER_philippe_2022_ED414.pdf http://www.theses.fr/2022STRAJ068/abes https://theses.hal.science/tel-05351559 https://theses.hal.science/tel-05351559 https://theses.hal.science/tel-05351559 Baltzinger Philippe 1988-06-02 FR 219888485 1599025650J 40604108 4200010 https://theses.fr/2022STRAJ068 2022STRAJ068 https://doi.org/10.70675/40f63897z4f5dz4743zbdf5zd3f0d60b8ff2 2022-10-27 Médecine translationnelle Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Malouf Gabriel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 176725563 Goichot Bernard MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 060369876 Tomasetto Catherine-Laure MADS_PRESIDENT_DU_JURY 138903689 Couvelard Anne MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 172413230 Barlier Anne MADS_RAPPORTEUR_1 143313339 Walter Thomas MADS_RAPPORTEUR_2 092396003 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Malouf Gabriel Goichot Bernard Tomasetto Catherine-Laure Couvelard Anne Barlier Anne Walter Thomas École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 8095242 confidentialité 2022-10-27 2025-10-27 confidentialité 2022-10-27 2025-10-27 restriction 2022-10-27 2025-10-27 confidentialité 2022-10-27 2025-10-27 confidentialité 2022-10-27 2025-10-27