Note ABES Cavéoline-1 prédictive de la métastase et de la rechute locorégionale des cancers des voies aérodigestives supérieures Caveolin-1 predictive of metastasis and locoregional relapse of head and neck squamous cell carcinoma Cancers des voies aérodigestives supérieures Cavéoline-1 (Cav1) Épireguline (EREG) Résistance Rechutes locorégionale et métastatique GPX4 Ferroptose Organoïdes / tumoroïde Head and neck cancers Caveolin-1 (Cav1) Epiregulin (EREG) Resistance Locoregional and metastatic relapse GPX4 Ferroptosis Organoid/tumoroid 616.99 572.6 Voies aéro-digestives supérieures Cancer Génétique moléculaire Voies aéro-digestives supérieures Cancer Thérapeutique Cavéoline 1 Ce projet de recherche translationnelle sur les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) a permis d’identifier la cavéoline-1 (Cav1) comme un biomarqueur pronostique de l’évolution d’une tumeur primitive des VADS. En effet, une surexpression de cette protéine favorise une rechute locorégionale alors qu’un déficit de Cav1 engage la tumeur vers un processus métastatique. De plus, nous avons mis en évidence l’implication de l’axe Cav1 / EREG / YAP dans la résistance au traitement (cétuximab et radiothérapie). Enfin, nous avons identifié l’épireguline (EREG) comme la protéine clé de la résistance au cétuximab. Ainsi, un déficit d’EREG sensibilise les cellules au cétuximab par activation de la ferroptose et l’association de cette thérapie ciblée à la molécule de RSL3 ou à la metformine restreint drastiquement la survie cellulaire en accentuant cette mort cellulaire programmée. Ces derniers résultats ont pu être confirmés grâce à un modèle 3D complexe récapitulant l’hétérogénéité intra- et inter-tumorale, à savoir le modèle tumoroïde établi à partir de pièces opératoires de patients atteints d’un cancer des VADS. This translational research project on head and neck cancers has identified caveolin-1 (Cav1) as a prognostic biomarker for the evolution of a primary tumor of these cancers. Indeed, an overexpression of this protein favors a locoregional relapse whereas a deficiency of Cav1 engages the tumor towards a metastatic process. Moreover, we have highlighted the involvement of the Cav1 / EREG / YAP axis in the resistance to treatment (cetuximab and radiotherapy). Finally, we identified epiregulin (EREG) as the key protein in cetuximab resistance. Thus, a deficiency of EREG sensitizes cells to cetuximab by activation of ferroptosis and the association of this target therapy with the RSL3 molecule or metformin drastically restricts cell survival by accentuating this programmed cell death. These last results could be confirmed thanks to a complex 3D model recapitulating the intra- and inter-tumoral heterogeneity, namely the tumoroid model established from surgical parts of patients with head and neck cancer. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 475934024 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-03902829 application/pdf 82963905 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/JEHL_Aude_2022_ED414.pdf http://www.theses.fr/2022STRAJ070/abes https://theses.hal.science/tel-03902829 https://theses.hal.science/tel-03902829 https://theses.hal.science/tel-03902829 Jehl Aude 1994-05-06 FR 236110713 1505008811T 21206744 4200047 http://www.theses.fr/2022STRAJ070 2022STRAJ070 2022-10-13 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Martin Sophie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 07425894X Pons Françoise MADS_PRESIDENT_DU_JURY 061443093 Dufies Maeva MADS_RAPPORTEUR_1 16555875X Poulain Laurent MADS_RAPPORTEUR_2 109195582 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230334857 543258 ddc:610 ddc:570 Martin Sophie Pons Françoise Dufies Maeva Poulain Laurent École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg) PDF 475934024