Note ABES Alteration in the expression of genes involved in DNA methylation and circadian rhythms by cocaine and natural reinforcers : potential role of epigenetics in two partially overlapping neuronal networks Régulation de gènes impliqués dans la méthylation de l’ADN et les rythmes circadiens par la cocaïne et des renforçateurs naturels : rôle potentiel de l’épigénétique dans deux réseaux neuronaux partiellement communs Cocaïne Saccharose Rythmes circadiens Épigénétique Système de récompense Gènes-horloge Cocaine Sucrose Circadian rhythms Epigenetics Reward system Clock-genes 612.82 572.8 Épigénétique Rythmes circadiens ADN Méthylation La régulation de gènes impliqués dans la méthylation de l'ADN, les rythmes circadiens, l'appétit, la satiété et certains microARN a été étudiée dans un paradigme d'auto-administration volontaire ou passive de cocaïne et de renforçateurs naturels. Les drogues et les renforçateurs naturels activent des structures cérébrales communes du système de récompense mésocorticolimbique et nous avons apporté des résultats au niveau moléculaire indiquant que les circuits neuronaux activés par les deux types de renforçateurs ne se chevauchent pas complètement. L'effet de renforçateurs naturels tels que la nourriture et le sucre par rapport à la cocaïne a été comparé dans le cortex préfrontal, le putamen caudé et l'hypothalamus latéral en analysant l'expression de gènes et de protéines et la méthylation de l'ADN. Les gènes ont été choisis en fonction de leurs fonctions connues et des données transcriptomiques antérieures et de l'étude de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome en réponse à la cocaïne. Ceci a été réalisé notamment par RT-qPCR, immunohistochimie et analyses globales ou locales de méthylation de l'ADN de gènes par immunoprécipitation de l'ADN méthylé (MeDIP) contre la 5-méthylcytosine et la 5-hydroxyméthylcytosine. Les gènes ou facteurs analysés incluent ceux impliqués dans la méthylation de l'ADN (ADN méthyltransférases), la déméthylation de l'ADN (gènes de translocation dix-onze, TET), les rythmes circadiens (gènes Core-Clock), l'appétit et la satiété (orexines et récepteur et NPY) et des microARNs jouant soit un rôle dans la consommation de cocaïne ou "supposé" contrôler nos gènes d'intérêt. Dans une première publication, nous avons démontré que la régulation de facteurs de méthylation de l'ADN et du système orexinergique par l'auto-administration de cocaïne et de nourriture était différente. De même, dans une deuxième publication, en comparant l'administration passive de sucre à celle de la cocaïne, nous avons mis en évidence la régulation rythmique de facteurs de méthylation de l'ADN et de gènes de l'horloge centrale et le rôle potentiel du remodelage de la chromatine suggérant que la neuroépigénétique participe à l'établissement de la dépendance aux drogues. Cela a aussi été décrit dans une revue sur la régulation épigénétique des horloges circadiennes et son implication dans la dépendance aux drogues. Dans l'ensemble, nos données contribuent à une meilleure compréhension de l'étiologie et de la pathologie des troubles psychiatriques liés à la consommation de drogues. Comprendre les mécanismes dissociant les drogues des renforçateurs naturels reste un préalable à la conception d'outils thérapeutiques sélectifs pour le traitement de comportements compulsifs. The regulation of genes involved in DNA methylation, circadian rhythmicity, appetite, satiety and some microRNAs were investigated in a passive and voluntary administration paradigm for cocaine and natural reinforcers. Drugs of abuse and natural reinforcers activate common brain structures of the mesocorticolimbic reward system and we provide evidence at the molecular level that neural circuits activated by both reinforcers do not completely overlap. The effect of natural reinforcers such as food and sucrose relative to cocaine was compared in the prefrontal cortex, the caudate putamen and the lateral hypothalamus by analyzing gene and protein expression and DNA methylation. Genes were chosen based on their known functions and previous transcriptomic data and genome-wide DNA methylation study in response to cocaine. This was achieved notably by RT-qPCR, immunohistochemistry and global or local gene DNA methylation analyses by methylated DNA immunoprecipitation (MeDIP) against 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine. Genes or factors analyzed include those involved in DNA methylation (DNA methyltransferases), DNA demethylation (ten-eleven-translocation genes, TETs), circadian rhythms (Core-Clock genes), appetite and satiety (orexins and receptor and NPY) and microRNAs either playing a role in cocaine intake or ‘supposed’ to control our genes of interest. In a first publication, we demonstrated that the regulation of brain DNA methylation factors and the orexinergic system by cocaine and food self-administration is different. Similarly, in a second publication, when comparing passive sucrose vs cocaine administration, we highlighted the rhythmic regulation of DNA methylation factors and core-clock genes and the potential role of chromatin remodelling providing evidence that neuroepigenetics participates in the establishment of addiction to drugs of abuse. This was further described in a review on the epigenetic regulation of circadian clocks and its involvement in drug addiction. Altogether, our data contribute to a better understanding of the etiology and pathology of psychiatric disorders related to drug addiction. Understanding the mechanisms dissociating drugs of abuse from natural reinforcers remains a prerequisite for the design of selective therapeutic tools for compulsive behaviours. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 35606787 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2022/SAAD_Lamis_2022_ED414_INC.pdf Saad Lamis 1989-01-01 FR 267635249 0EFB1Q04753 21517720 4200047 https://theses.fr/2022STRAJ087 2022STRAJ087 https://doi.org/10.70675/dabd8862z2623z4c01za6b5z4dc6777dee16 2022-12-21 Neurosciences Strasbourg 131056549 Universiteit van Amsterdam MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 026431610 Doctorat Docteur es non oui Anglard Patrick MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 168816156 Kalsbeek Andries MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 164678638 Lelièvre Vincent MADS_PRESIDENT_DU_JURY 139276556 La Fleur Susanne MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 199521077 Yi Chun-Xia MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 235593974 Mendoza Jorge MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 203806603 Bossenmeyer-Pourié Carine MADS_RAPPORTEUR_1 160307325 Körösi Anikó MADS_RAPPORTEUR_2 176510710 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176975578 ddc:610 ddc:570 Universiteit van Amsterdam Anglard Patrick Kalsbeek Andries Lelièvre Vincent La Fleur Susanne Yi Chun-Xia Mendoza Jorge Bossenmeyer-Pourié Carine Körösi Anikó École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg) PDF 35606787 confidentialité 2022-12-21 2024-12-31 confidentialité 2022-12-21 2024-12-31 confidentialité 2022-12-21 2024-12-31