Note ABES Caractérisation fonctionnelle et ciblage pharmacologique de la protéine STARD3 Functional characterization and pharmacological targeting of the STARD3 protein Site de contact membranaire Motif protéique Protéine de transport de lipide Inhibiteur Cancer HER2+ Membrane contact site Protein motif Lipid transport protein Inhibitor HER2+ cancer 572.6 616.994 Protéines membranaires Cancer du sein Génétique Transport biologique -- Régulation La protéine STARD3 est surexprimée dans les cancers HER2+, soit environ 15% des cancers du sein. De manière intéressante, la perte d’expression de la protéine STARD3 dans ces cellules diminue leur croissance. STARD3 possède deux domaines et un motif. Un domaine MENTAL qui ancre la protéine à la membrane des endosomes tardifs et un motif FFAT pouvant interagir avec les protéines VAPs et MOSPD2, protéines du réticulum endoplasmique (RE), formant ainsi des sites de contact membranaires (SCM). Cette protéine possède également un domaine START qui transporte le cholestérol du RE aux endosomes. Cette thèse comprend deux axes. Le premier est fondamental et concerne l’identification du mécanisme de régulation de la formation des SCM ER-endosome via la compréhension du motif FFAT de STARD3. Contrairement aux motifs FFAT conventionnels identifiés jusqu’alors, le motif FFAT de STARD3 possède une sérine, un résidu phosphorylable à la place d’un résidu acide. Nous avons montré que la phosphorylation de celle-ci régule la formation des contacts RE-endosome et le transport de cholestérol. Le second axe porte sur l’identification d’un inhibiteur du transport de cholestérol à des fins thérapeutiques. Nous avons criblé des banques de petites molécules ce qui nous a permis d’identifier une 50ène de molécules pouvant se lier au domaine START de STARD3. Ces informations sont essentielles afin d’identifier un inhibiteur spécifique de STARD3, pouvant, à terme, être utilisé dans des essais de traitement contre les cancers HER2+. The STARD3 protein is overexpressed in HER2+ cancers, which represent about 15% of breast cancers. Interestingly, STARD3 silencing expression in HER2+ cells reduces their growth. STARD3 has two domains an done motif. A MENTAL domain that anchors the protein to the membrane of late endosomes and a FFAT motif that can interact with the endoplasmic reticulum (ER) proteins VAPs and MOSPD2, thus forming membrane contact sites (MCS). This protein also has a START domain that transports cholesterol from the ER to the endosomes. This thesis has two axes. The first one is fundamental and concerns the identification of the regulatory mechanism of ER-endosome MCS formation via the understanding of the FFAT motif of STARD3. Unlike conventional FFAT motifs, the STARD3 FFAT motif has a central serine, a phosphorylatable residue instead of an acidic residue. We have shown that the phosphorylation of this serine regulates the formation of ER-endosome contacts and cholesterol transport. The second axis focuses on the identification of a cholesterol transport inhibitor for therapeutic purposes. We have screened small compound libraries and identified about 50 molecules that can bind to the START domain of STARD3. This information is essential to identify a STARD3-specific inhibitor that could eventually be used in treatment trials against HER2+ cancers. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 117071697 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 application/pdf 116972596 http://www.theses.fr/2022STRAJ099/document http://www.theses.fr/2022STRAJ099/abes Martinet Arthur 1992-03-27 FR 255148933 1203007302H 21719713 4200047 https://theses.fr/2022STRAJ099 2022STRAJ099 https://doi.org/10.70675/72bcec5czb80az469az9c71z13f1d61d06c1 2022-12-08 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Alpy Fabien MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 070342768 Mus-Veteau Isabelle MADS_PRESIDENT_DU_JURY 113307241 Zanier Katia MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 236279076 Mus-Veteau Isabelle MADS_RAPPORTEUR_1 113307241 Morel Etienne MADS_RAPPORTEUR_2 08928996X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Alpy Fabien Mus-Veteau Isabelle Zanier Katia Mus-Veteau Isabelle Morel Etienne École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 117071697 confidentialité 2022-12-08 2028-01-01 confidentialité 2022-12-08 2028-01-01 restriction 2022-12-08 2028-01-01 confidentialité 2022-12-08 2028-01-01 confidentialité 2022-12-08 2028-01-01