Note ABES Identification des causes génétiques manquantes de syndromes dystoniques par séquençage de l’exome Unravelling the missing genetic causes of dystonic syndromes using whole exome sequencing Dystonie Séquençage haut débit de l’ADN GNAO1 NR4A2 PPP2R5D TMEM151A Dystonia High throughput DNA sequencing GNAO1 NR4A2 PPP2R5D TMEM151A 616.8 572.86 Dystonie Génétique Séquençage à haut débit Exome Les dystonies d’origine génétique forment un groupe de pathologies rares à l’origine de mouvements anormaux et/ou de prises de postures anormales. Le séquençage ciblée d’un panel de gènes de mouvements anormaux permet un diagnostic moléculaire dans moins d’un quart des cas, suggérant qu’un grand nombre de causes génétiques de dystonie reste à découvrir. L’objectif de cette thèse était d’identifier ces causes génétiques manquantes de syndromes dystoniques en utilisant le séquençage de l’exome. Au travers de ce travail de thèse, nous avons pu identifier une architecture génétique commune entre pathologies neurodéveloppementales et syndromes dystoniques génétiquement déterminés. Nous avons contribué à élargir le spectre phénotypique associé aux variants pathogènes dans GNAO1 en les rattachant à des dystonies de sévérité moindre. Nous avons identifié deux nouvelles causes de syndromes dystonie-parkinsonisme de début précoce, les mutations perte de fonction dans NR4A2 et la mutation récurrente p.Glu200Lys dans PPP2R5D. Enfin nous avons confirmé l’implication des variants rares dans TMEM151A dans l’apparition de dystonies paroxystiques kinésigéniques. Inherited dystonia is a group of rare neurogenetic conditions causing abnormal movements and/or abnormal postures. Targeted sequencing of a movement disorders gene panel yields a molecular diagnosis in less than 25 % of cases, suggesting several genetic causes of dystonia remain to be discovered. Our objective was to identify the missing genetic causes of dystonic syndromes using whole exome sequencing. We were able to identify a common genetic architecture between neurodevelopmental disorders and genetically determined dystonic syndromes. We also expanded the phenotypic spectrum associated with GNAO1 pathogenic variants to autosomal dominant and non progressive focal or segmental dystonia. Then, we identified two new causes of early-onset dystonia-parkinsonism syndromes, namely the loss-of-function mutations in NR4A2 and the p.Glu200Lys mutation in PPP2R5D. We also confirmed the association between rare variants in TMEM151A and paroxysmal kinesigenic dyskinesia. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 19424308 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04079757 application/pdf 19478424 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/WIRTH_Thomas_2022_ED414.pdf http://www.theses.fr/2022STRAJ114/abes https://theses.hal.science/tel-04079757 https://theses.hal.science/tel-04079757 https://theses.hal.science/tel-04079757 Wirth Thomas 1990-03-06 FR 23829983X 1501020742K 40807204 4200010 https://theses.fr/2022STRAJ114 2022STRAJ114 https://doi.org/10.70675/6d92ef10zc01cz4c78za23ez4ea13936da1a 2022-12-07 Médecine Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Anheim Mathieu MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 110246675 Schluth-Bolard Caroline MADS_PRESIDENT_DU_JURY 099490145 Thauvin-Robinet Christel MADS_RAPPORTEUR_1 074703064 Verny Christophe MADS_RAPPORTEUR_2 110096274 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Anheim Mathieu Schluth-Bolard Caroline Thauvin-Robinet Christel Verny Christophe École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 19424308