Note ABES Validation d’inhibiteurs de la kinase DYRK1A optimisés pour améliorer les capacités cognitives sur des modèles rongeurs du syndrome de Down Validation of DYRK1A kinase inhibitors optimized to improve cognitive abilities in rodent models of Down syndrome Syndrome de Down DYRK1A Leucettinibs Modèles murins MRD7 Down syndrome DYRK1A Leucettinibs Mouse models MRD7 616.858 842 572.7 Trisomie 21 Génétique Trisomie 21 Modèles animaux DYRK1A (enzyme) Inhibiteurs Le syndrome de Down (SD) dû à une trisomie du chromosome 21 humain, est l’une des causes majeures de déficiences intellectuelles. Parmi les gènes trisomiques dans le SD, le rôle crucial du surdosage du gène Dyrk1a (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinases 1A) a été mis en évidence dans l’apparition des phénotypes observés dans le SD. Du fait de ses nombreuses fonctions et en particulier en raison de sa fonction catalytique, le surdosage de Dyrk1a conduit à des déficiences intellectuelles et des dysmorphies faciales comme celles observées dans le SD. De plus, il est important de noter qu’un sous-dosage de Dyrk1a conduit également au syndrome de MRD7 (Mental Retardation Autosomal Dominant 7). Au cours de ce projet, nous avons validé et caractérisé deux nouveaux modèles rats : l’un présentant une haploinsuffisance du gène Dyrk1a afin d’étudier l’impact de la perturbation du dosage de Dyrk1a dans les syndromes de Down et de MRD7. Nous avons aussi tenté d’identifier de nouveaux potentiels interacteurs de DYRK1A dans le but de mieux comprendre les mécanismes d’action de DYRK1A et par conséquence les voies de signalisations perturbées dans le sous dosage ou le surdosage de la protéine DYRK1A. De nombreuses études ont montré que l’inhibition de l’activité kinase de DYRK1A permet de corriger les déficits mnésiques des modèles souris du SD. Le projet central de cette étude a été l’analyse de nouveaux inhibiteurs de la kinase DYRK1A, dérivés de la Leucettine 41 chez des modèles de souris et de rats du SD. Down syndrome (DS) caused by the trisomy of human chromosome 21, is one of the major causes of intellectual disabilities. Among trisomic genes in DS, the crucial role of overdose of the Dyrk1a gene (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinases 1A) has been highlighted in the apparition of phenotypes observed in DS. Because of its many functions and especially because of its catalytic function, overdosage of Dyrk1a gene leads to intellectual disabilities and facial dysmorphies such as those observed in DS. In addition, it is important to note that an underdosage of Dyrk1a also leads to MRD7 syndrome (Mental Retardation Autosomal Dominant 7). During this project, we validated and characterized two new rat models: one with a haploinsufficiency another with a trisomy of Dyrk1a gene to study the impact of Dyrk1a gene dosage in DS and MRD7 syndrome. We also attempted to identify new potential DYRK1A interactors to better understand the mechanisms of action of DYRK1A and consequently the signaling pathways disrupted in the underdosage or overdosage of DYRK1A protein. Numerous studies have shown that inhibiting the kinase activity of DYRK1A corrects memory deficits in mouse models of DS. The central project of this study was the analysis of new DYRK1A kinase inhibitors, derived from Leucettin 41 in mouse and rats SD models. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 155112182 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04813438 application/pdf 55658287 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/atas_ozcan_helin_2022_ED414.pdf http://www.theses.fr/2022STRAJ120/abes https://theses.hal.science/tel-04813438 https://theses.hal.science/tel-04813438 https://theses.hal.science/tel-04813438 Atas-Özcan Helin 1993-04-07 FR 27002459X 1504001824S 21107860 4200047 https://theses.fr/2022STRAJ120 2022STRAJ120 https://doi.org/10.70675/0a96a1fdzad44z4625zae29z6adaae376d3b 2022-12-13 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Hérault Yann MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 077172639 Brault Véronique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 143390538 Janel Nathalie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 132522586 Moine Hervé MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 134541545 Laumonnier Frédéric MADS_RAPPORTEUR_1 085738026 Potier Marie-Claude MADS_RAPPORTEUR_2 034097635 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Hérault Yann Brault Véronique Janel Nathalie Moine Hervé Laumonnier Frédéric Potier Marie-Claude École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 155112182 restriction 2022-12-13 2024-12-01 restriction 2022-12-13 2024-12-01