Note ABES Développement d'anticorps mono ou bi-conjugués innovants pour le ciblage des cancers du sein triple négatifs Development of innovative mono- or bi-conjugated antibodies for the targeting of triple negative breast cancers Cancer du sein triple négatif Anticorps Bioconjugaison Conjugés anticorps-médicaments PARP3 Petit ARN interférant Vincristine Synergie Triple negative breast cancer Antibody Bioconjugaison Antibody-drug conjugates PARP3 SiRNA Vincristine Synergy 541 Cancer du sein triple négatif Anticorps Conjugués anticorps-médicament Petits ARN interférents Vincristine Synergie des médicaments Les cancers du sein triple négatifs, un sous-type de cancer du sein présentant un déficit de trois récepteurs communément utilisés en thérapie, représentent un important défi thérapeutique en raison de leur mauvais pronostic dû à d’importants risques de récidive, dont 40% des patients sont victimes malgré les traitements actuels. De plus, le taux de survie des patients ne dépasse pas les 13 mois environ après l’apparition de métastases. L’objectif de ce projet est de développer une stratégie induisant la mort de ces cellules cancéreuses grâce à une thérapie ciblée et combinée. Celle-ci repose sur la création d’un nouveau système thérapeutique synergique, basé sur l’utilisation d’une molécule cytotoxique et d’un agent inhibiteur d’une nouvelle cible intracellulaire, impliquée dans la réparation de l’ADN et dans la progression mitotique, l’enzyme PARP3. La stratégie explorée dans ce projet est de générer un conjugué anticorps-médicaments sur lequel sera conjugué un petit ARN interférant ciblant PARP3 (siPARP3), ainsi qu’une molécule cytotoxique, la vincristine un poison mitotique. Ces deux molécules thérapeutiques seront alors délivrées spécifiquement directement dans les cellules du cancer du sein triple négatif. Dans un premier temps, nous nous sommes concentré sur la mono-conjugaison du siPARP3 ou de la vincristine. Puis, dans un deuxième temps, les méthodes de mono-conjugaison utilisées ont été appliquées de façon séquentielle afin de générer un anticorps bi-conjugué siPARP3-vincristine. Triple negative breast cancers, a subtype of breast cancer with a lack of three receptors commonly used in therapy, represent a major therapeutic challenge because of a high risk of recurrence, that can affect 40% of patients despite current treatments. Moreover, the survival rate of victims does not exceed 13 months after the metastases appearance. The objective of this project is to develop a strategy to induce cancer cells death by a targeted and combined therapy. This strategy is based on the generation of a new synergistic system composed of a cytotoxic molecule and an agent that can deplete a new intracellular target involved in DNA repair and mitotic progression, the enzyme PARP3. The strategy explored in this project is to generate an antibody-drug conjugate that will be conjugate with a siRNA targeting PARP3 (siPARP3) and a cytotoxic molecule, the vincristine a mitotic poison. These two therapeutic molecules will be specifically delivered directly into triple negative breast cancer cells. First, we focused on the mono-conjugation of siPARP3 or vincristine. Then, the mono-conjugation methods were applied sequentially in order to generate a bi-conjugated siPARP3-vincristine antibody. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6652006 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-05162636 application/pdf 6468498 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Most_Julien_2023_ED222.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF012/abes https://theses.hal.science/tel-05162636 https://theses.hal.science/tel-05162636 Most Julien 1995-04-28 FR 272003964 1506008199J 21302798 4200003 https://theses.fr/2023STRAF012 2023STRAF012 https://doi.org/10.70675/fb881cf6z2aa1z4384zb16cz775325762abd 2023-05-04 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Wagner Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 127880518 Chaubet Guilhem MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 177127732 Detappe Alexandre MADS_PRESIDENT_DU_JURY 203640276 Bouchard Hervé MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 245236953 Allard-Vannier Émilie MADS_RAPPORTEUR_1 140231854 Denat Franck MADS_RAPPORTEUR_2 119751178 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207315 157555011 ddc:540 Wagner Alain Chaubet Guilhem Detappe Alexandre Bouchard Hervé Allard-Vannier Émilie Denat Franck École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 6652006 confidentialité 2023-05-04 2025-04-05 confidentialité 2023-05-04 2025-04-05 restriction 2023-05-04 2025-05-04 restriction 2023-05-04 2025-05-04 confidentialité 2023-05-04 2025-04-05