Note ABES Design and application of deep learning methods to structure-based drug design Application de réseaux de neurones profonds à des stratégies de drug design basées sur la structure de protéines cibles Affinité Fonctions de scores In silico Machine d'apprentissage Réseaux de neurones de graphes Docking Biais BindingAffinity prediction Scoring functions In silico Machine learning Graph neural networks Docking Bias 541 Affinité chimique Réseaux neuronaux graphiques Simulation de docking moléculaire Prédire l'affinité d'un ligand pour sa protéine à partir d'informations structurales est un enjeu majeur pour le développement de médicaments. Malgré les récentes avancées dues à l'utilisation de machines d'apprentissage, de nombreux biais restent à résoudre quant à la capacité de ces modèles à extrapoler à des complexes nouveaux. Dans cette étude, nous avons utilisé une architecture de réseaux de neurones profonds à transmission de message (MPNN) qui lit directement les graphes moléculaires du ligand, de la protéine et des interactions protéine-ligand. Les biais des divers modèles développés ont été évalués, concernant notamment la composition des jeux d'entrainement et de test, la densité des matrices d'apprentissage et la complexité des graphe d'interaction. Nous avons enfin appliqué des modèles non biaisés à la prédiction d'affinité à partir de poses de docking en couplant un modèle binaire de pertinence de pose de docking et un modèle de prédiction d'affinité pour des applications de criblage virtuel. The accurate binding affinity prediction of protein-ligand complexes from structural data remains a relevant problem in drug discovery. Despite the recent progress in the development of machine learning-based scoring functions relying on novel neural network architectures, there are multiple evidences of potential biases in commonly used training and test sets, which lead to limited generalization capabilities of these models. In the current study we propose an MPNN-based neural network architecture operating on graph inputs of protein, ligand, and interactions derived from the structural data, as well as on their combinations. The potential biases of our models are evaluated with consideration of factors such as training set composition and sparsity, training sample memorization, ligand buriedness and graph complexity are also evaluated. We also introduce a pipeline consisting of a docking pose classifier and binding affinity predictor for potential virtual screening applications. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 26172784 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04216850 application/pdf 26157024 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Volkov_Mikhail_2023_ED222.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF016/abes https://theses.hal.science/tel-04216850 https://theses.hal.science/tel-04216850 https://theses.hal.science/tel-04216850 https://theses.hal.science/tel-04216850 Volkov Mikhail 1996-04-30 FR 272056200 0EFB1U06FZ7 21924364 4200003 https://theses.fr/2023STRAF016 2023STRAF016 https://doi.org/10.70675/d4a7b752z9818z4196zab21z61e5493b7907 2023-06-05 Chimie informatique et théorique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Rognan Didier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 034127445 Varnek Alexandre MADS_PRESIDENT_DU_JURY 124416993 Oliveira Santos Jana de MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 140753702 Gaston-Mathe Yann MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 272056626 Bonnet Pascal MADS_RAPPORTEUR_1 069441405 Montes Matthieu MADS_RAPPORTEUR_2 121837505 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207869 157623483 ddc:540 Rognan Didier Varnek Alexandre Oliveira Santos Jana de Gaston-Mathe Yann Bonnet Pascal Montes Matthieu École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 26172784