Note ABES Conception de navettes peptidique sélectives au cuivre afin de prévenir la toxicité du complexe Cu-amyloïde-b lié à la maladie d'Alzeimer Design of copper-selective peptide shuttles to prevent toxicity of the Cu-amyloid-β complex linked to Alzheimer's disease Médicament contre la maladie d'Alzheimer Cu(II) Amyloïde-β ROS OHSCs Ionophore Composés atténuant les protéines métalliques Alzheimer’s disease drug Cu(II) Amyloid-β ROS OHSCs Ionophore Metal protein attenuating compounds 570 Médicaments de la maladie d'Alzheimer Amyloïde Ionophores La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus répandue et se caractérise parl'apparition, dans des parties spécifiques du cerveau, d'enchevêtrements neurofibrillairesintracellulaires et de plaques amyloïdes extracellulaires. Ces dernières résultent d'un métabolismeanormal de « Amyloid-beta precursor protein » (APP) conduisant à l'accumulation d'Aβ dans desplaques. Des analyses ex vivo du cerveau des patients atteints de la MA, montre une concentrationanormalement élevée de Cu, Zn et Fe dans ces plaques. D'autres études ont démontré que seul leniveau de Cu était diminué dans tout le cerveau et dans les régions fortement touchées par la MA.Cette carence s'accompagne d'une diminution des niveaux de Cu neuronal ainsi que d'uneaugmentation du Cu extracellulaire « labile » où ce dernier participe à la génération d'espècesréactives de l'oxygène (ROS). Pour corriger cette dyshoméostasie du Cu dans le cerveau des patientsatteints de MA, nous avons conçu et synthétisé des nouvelles navettes peptidiques sélectives pourle Cu(II), capable de récupérer le Cu de l'Aβ extracellulaire et de libérer le Cu à l'intérieur des cellules.Cette thèse détaille d'abord la caractérisation physico-chimique de ces nouvelles navettespeptidiques, puis elle se poursuit par des études in cellulo sur les cellules PC12, utilisées commemodèle neuronale de la MA. Enfin, nous avons étudié la capacité de nos navettes à protéger destranches organotypiques d'hippocampe (OHSC) contre l’impact de niveaux élevés de Cuextracellulaire. To date Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease with hallmarksincluding the apparition, in specific parts of the brain, of intracellular neurofibrillary tangles andextracellular amyloid plaques. The latter results from an abnormal metabolism of Amyloid-betaprecursor protein (APP) leading to the accumulation of Aβ in plaques. Ex vivo analysis of AD patients’brains, show an abnormally elevated concentration of Cu, Zn and Fe in these plaques. Further studiesdemonstrated reduced Cu levels in the entire brain and more specifically in regions heavily affectedin AD. This decrease is accompanied by a decline in neuronal Cu levels and by an increase inextracellular labile Cu promoting reactive oxygen species (ROS) generation. To correct this Cudyshomeostasis in the brain of AD patients, we designed and synthesized novel Cu(II)-selectivepeptide shuttles, capable of retrieving Cu from extracellular Aβ and releasing Cu inside cells. Thisthesis details, firstly the physico-chemical characterization of novel peptide shuttles, followed by incellulo studies using PC12 cells as neuronal model of AD. Finally, we investigated the ability of ourshuttles to protect organotypic hippocampal slices (OHSCs) from Cu insult. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 7754367 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-05158654 application/pdf 7483002 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Okafor_Michael_2023_ED222.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF027/abes https://theses.hal.science/tel-05158654 https://theses.hal.science/tel-05158654 Okafor Michael Uchechukwu 1996-08-18 FR 257651330 0G415P01W15 21917729 4200003 https://theses.fr/2023STRAF027 2023STRAF027 https://doi.org/10.70675/9fa08eefz9d09z413azbe94zf4c1bcf3789d 2023-06-30 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Faller Peter MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 115876472 Vitale Nicolas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 142619957 Mathis Chantal MADS_PRESIDENT_DU_JURY 085518379 Hureau Christelle MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 078822254 Squitti Rosanna MADS_RAPPORTEUR_1 27247553X Zischka Hans MADS_RAPPORTEUR_2 272475785 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 93761 15677738X ddc:570 Faller Peter Vitale Nicolas Mathis Chantal Hureau Christelle Squitti Rosanna Zischka Hans École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) PDF 7754367 confidentialité 2023-06-30 2024-07-01 confidentialité 2023-06-30 2024-07-01 restriction 2023-06-30 2025-06-30 restriction 2023-06-30 2025-06-30 confidentialité 2023-06-30 2024-07-01