Note ABES Conception assistée par ordinateur des modulateurs de polymérisation de la tubuline Computer-aided design of tubulin polymerization modulators Criblage virtuel Apprentissage profond Les agents antitubulines Virtual screening Deep learning Microtubule-targeting agents 541 Criblage pharmacologique Apprentissage profond Tubulines La protéine tubuline, cruciale pour la division cellulaire et le transport intracellulaire, est une cible clé dans la recherche sur le cancer et la neurodégénérescence. Les difficultés de synthèse et les propriétés pharmacologiques médiocres des agents existants ciblant la tubuline nécessitent de nouvelles découvertes. L'objectif de cette thèse était d'utiliser la conception de médicaments assistée par ordinateur pour identifier de nouvelles molécules qui ciblent des sites de liaison moins explorés et qui sont plus accessibles. La thèse a ciblé les sites peu étudiés de la maytansine, de la pironétine et du todalam avec des approches de criblage virtuel basées sur les ligands et la structure, et a conçu de nouvelles molécules pour le site de la colchicine en utilisant des technologies avancées d'apprentissage profond. La recherche a permis d'obtenir un total de 28 agents déstabilisateurs de microtubules nouveaux et structurellement diversifiés, ciblant les sites todalam, maytansine et colchicine. En outre, un logiciel d'analyse automatisée des images de microscope provenant d'expériences de diffraction de fibres de microtubules a été développé. The tubulin protein, crucial for cell division and intracellular transport, is a key target in cancer and neurodegeneration research. Synthetic challenges and poor pharmacological properties of existing tubulin-targeting agents necessitate new discoveries. The goal of this thesis was to use computer-aided drug design to identify novel molecules that target less explored binding sites and are more synthetically accessible. The thesis targeted the understudied maytansine, pironetin, and todalam sites with ligand- and structure-based virtual screening approaches, and designed new molecules for the colchicine site using advanced deep learning technologies. The research yielded a total of twenty-eight structurally diverse and novel microtubule-destabilizing agents targeting the todalam, maytansine, and colchicine sites. Moreover, a software for automated analysis of microscope images from microtubule fiber diffraction experiments was developed. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 49434583 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04264213 application/pdf 49450325 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Shevelev_Maxim_2023_ED222.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF030/abes https://theses.hal.science/tel-04264213 https://theses.hal.science/tel-04264213 Shevelev Maxim 1997-03-18 RU 272699527 0EFB1V024G4 22014034 4200003 http://www.theses.fr/2023STRAF030 2023STRAF030 2023-09-18 Chimie Strasbourg 131056549 Universitat de Barcelona MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 026430983 Doctorat Docteur es non oui Varnek Alexandre MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 124416993 Rubio Jaime MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 272814407 Dejaegere Annick MADS_PRESIDENT_DU_JURY 084166061 Horvath Dragos MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 108942368 Morelli Xavier MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 155010239 Cascante i Serratosa Marta MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 223764914 Kolb Peter MADS_RAPPORTEUR_1 272814474 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Chimie de la matière complexe (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 403339 157547027 ddc:540 Universitat de Barcelona Varnek Alexandre Rubio Jaime Dejaegere Annick Horvath Dragos Morelli Xavier Cascante i Serratosa Marta Kolb Peter École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Chimie de la matière complexe (Strasbourg) PDF 49434583