Note ABES Rational design of bioactive molecules for antibiotic purposes Conception rationnelle de molécules bioactives à portée antibiotique Antibiotiques Aminoglycosides Enzymes de modification des aminoglycosides Anneau de réplication bactérien Conception de médicaments Conception de médicaments par fragments Screening virtuel Dynamique moléculaire Antimicrobials Aminoglycosides Aminoglycoside-Modifying Enzymes Sliding Clamp Structure-Based Drug Design Fragment-Based Drug Design Virtual Screening Molecular Dynamics 541 Antibiotiques Aminosides Dynamique moléculaire La montée de la résistance aux antibiotiques représente une menace significative pour la santé humaine. Ce manuscrit aborde cette problématique à travers deux projets de recherche collaboratifs et interdisciplinaires : (1) l'optimisation de la néomycine B, un antibiotique de la classe des aminoglycosides, et (2) la recherche de petites molécules pour une nouvelle cible, l'anneau β bactérien.(1) Nous avons développé une méthodologie basée sur la structure tridimensionnelle pour prédire l'effet de modification de la néomycine B sur l'action des enzymes bactériennes de modification des aminoglycosides (AME). Cette méthodologie utilise la simulation de dynamique moléculaire pour évaluer la stabilité des modes de liaison, et a été mise au point en considérant cinq AMEs présentes dans des souches cliniques et le dérivé HL_171.(2) Nous avons mis en place une stratégie de criblage virtuel inspirée des données structurales obtenues pour 73 fragments de la chimiothèque Diamond DLS et cinq peptides inhibiteurs issus de protéines liant l'anneau β bactérien et impliquées dans la réplication de l'ADN. Nous avons priorisé une centaine de molécules disponibles commercialement, et qui sont actuellement évaluées par nos collaborateurs biologistes. The emergence of antibiotic resistance represents a significant threat to human health. This manuscript addresses this issue through two collaborative and interdisciplinary research projects: (1) the optimization of neomycin B, an antibiotic belonging to the aminoglycoside family, and (2) the search for small molecules targeting a novel bacterial target: the β-clamp.(1) We have developed a methodology based on three-dimensional structures to predict the effect of modifying neomycin B on the activity of Aminoglycoside-Modifying Enzymes (AME). This methodology uses molecular dynamics simulations to evaluate the stability of the binding modes. It has been constructed by considering five AMEs present in clinical strains and the HL_171 derivative.(2) We have implemented a virtual screening strategy inspired by the structural data obtained from 73 fragments from the Diamond Light Source chemical library and five inhibitory peptides derived from proteins that bind the β-clamp and play a role in DNA replication. We have prioritized a hundred commercially available molecules, which are currently being evaluated by our biologists’ collaborators. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 17824329 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04700126 application/pdf 17513451 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Revillo_imbernon_julia_2023_ED222.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF037/abes https://theses.hal.science/tel-04700126 https://theses.hal.science/tel-04700126 Revillo imbernon Julia 1995-12-16 FR 272937851 0EFB1Q01AY2 21511003 4200003 https://theses.fr/2023STRAF037 2023STRAF037 https://doi.org/10.70675/ff9e5fd3za154z4b07zb082z0544574f7124 2023-09-15 Chimie informatique et théorique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Kellenberger Esther MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 16406883X Miteva Maria MADS_PRESIDENT_DU_JURY 167146904 Morelli Xavier MADS_RAPPORTEUR_1 155010239 Chaloin Laurent MADS_RAPPORTEUR_2 188911863 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207869 157623483 ddc:540 Kellenberger Esther Miteva Maria Morelli Xavier Chaloin Laurent École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 17824329 confidentialité 2023-09-15 2024-09-15 confidentialité 2023-09-15 2024-09-15 restriction 2023-09-15 2024-09-15 confidentialité 2023-09-15 2024-09-15 confidentialité 2023-09-15 2024-09-15