Note ABES Vers la synthèse de prodrogues multimodales ciblant les bactéries endotumorales : le double rôle de la voie du 2-C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP) Toward the synthesis of multimodal prodrugs targeting endotumoral bacteria : the dual role of the 2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway Biosynthèse des isoprénoïdes Inhibiteurs de la voie du MEP Phosphoantigènes Synthèse de prodrogues Prodrogues multimodales Isoprenoids biosynthesis MEP pathway inhibitors Phosphoantigens Prodrug synthesis Multimodal prodrugs 541 Biosynthèse Inhibiteurs Promédicaments Synthèse (chimie) La voie métabolique du méthylérythritol phosphate (MEP), permettant la biosynthèse des isoprénoïdes, est présente chez la majorité des bactéries pathogènes, mais complètement absente chez l'homme. Ainsi, les sept protéines enzymatiques de cette voie sont des cibles potentielles pour le développement d’antibactériens inédits aux effets secondaires minimes. En outre, cette voie de biosynthèse interviendrait dans la réponse immunitaire puisque son dernier intermédiaire, le HMBPP, est un phosphoantigène (PAg) capable de stimuler la prolifération des lymphocytes T Vγ9Vδ2. S'appuyant sur cette dualité de fonction, ce travail se propose de concevoir des prodrogues multimodales originales visant à délivrer simultanément un inhibiteur de la voie du MEP et un immunostimulant de manière sélective en conditions hypoxiques afin de pouvoir cibler les bactéries endotumorales. La première partie a été consacrée à la synthèse de prodrogues d'inhibiteurs phosphonates de la DXR, seconde enzyme de la voie du MEP, et de prodrogues cycloSaligényle d'analogues monophosphates d'inhibiteurs d'IspH, dernière enzyme de cette voie. Seules les prodrogues cycloSaligényle ont pu être obtenues et celles substituées par un Cl ont montré une nette activité antibactérienne chez M. smegmatis. En parallèle, la synthèse de prodrogues cycloSaligényle du HMBP, précurseur monophosphate du HMBPP, a permis d’obtenir les produits en faible quantité. Enfin, les premières étapes de la synthèse des prodrogues multimodales, contenant à la fois un inhibiteur et un PAg liés par un squelette tyrosine, ont été initiées et les composés intermédiaires obtenus. L'activité antibactérienne de l'ensemble des composés synthétisés a été évaluée vis-à-vis des bactéries E. coli, K. pneumoniae, B. subtilis, P. aeruginosa et M. smegmatis. The methylerythritol phosphate (MEP) metabolic pathway, which synthesizes isoprenoids, is present in most pathogenic bacteria, but is absent in humans. Thus, its seven enzymatic proteins are potential targets for developing novel antibacterials with minimal side effects. This pathway is also thought to be involved in the immune response as the final intermediate, HMBPP, is a phosphoantigen (PAg) capable of stimulating the proliferation of Vγ9Vδ2 T lymphocytes. Based on this dual function, this work proposes to design original multimodal prodrugs aimed at simultaneously delivering an inhibitor of the MEP pathway and an immunostimulant selectively under hypoxic conditions in order to target endotumoral bacteria. First, the synthesis of phosphonate inhibitor prodrugs of DXR, the second enzyme in the MEP pathway, and cycloSaligenyl prodrugs of monophosphate analogs of IspH inhibitors, the last enzyme, was undertaken. Only cycloSaligenyl prodrugs could be synthesized and those substituted by a Cl atom showed obvious antibacterial activity in M. smegmatis. Second, the synthesis of HMBP cycloSaligenyl prodrugs, a monophosphate precursor of HMBPP, enabled to isolate the products in small quantities. Finally, the first steps in synthesizing multimodal prodrugs containing both an inhibitor and a PAg linked by a tyrosine backbone were initiated and intermediate compounds obtained. The antibacterial activity of all synthesized compounds was evaluated against E. coli, K. pneumoniae, B. subtilis, P. aeruginosa and M. smegmatis. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 5754666 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 https://theses.hal.science/tel-05104728 application/pdf 5469812 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Allamand_Alizee_2023_ED222.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF055/abes https://theses.hal.science/tel-05104728 https://theses.hal.science/tel-05104728 Allamand Alizée 1996-12-14 FR 275848205 2507008267L 21712648 4200003 https://theses.fr/2023STRAF055 2023STRAF055 https://doi.org/10.70675/8d97cd39zc385z4053z8e20z24047764e394 2023-12-13 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Grosdemange-Billiard Catherine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 090259270 Lièvremont Didier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 171127102 Specht Alexandre MADS_PRESIDENT_DU_JURY 084553839 Abell Andrew MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 275849945 Du Moulinet d'Hardemare Amaury MADS_RAPPORTEUR_1 065146921 Prado Soizic MADS_RAPPORTEUR_2 091645433 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 93761 15677738X ddc:540 Grosdemange-Billiard Catherine Lièvremont Didier Specht Alexandre Abell Andrew Du Moulinet d'Hardemare Amaury Prado Soizic École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) PDF 5754666 confidentialité 2023-12-13 2025-06-01 confidentialité 2023-12-13 2025-06-01 restriction 2023-12-13 2025-06-01 confidentialité 2023-12-13 2025-06-01 confidentialité 2023-12-13 2025-06-01