Note ABES Design, synthesis and biological evaluation of new hybrid reactivators of human acetylcholinesterase inhibited with organophoshphorus nerve agents Design, synthèse et évaluation biologique de nouveaux réactivateurs hybrides de l’acétylcholinestérase humaine inhibée par les neurotoxiques organophosphorés Neurotoxique Organophosphoré Arme chimique Acétylcholinestérase Oxime Antidote Synthèse Couplage de Sonogashira Nerve agent Organophosphate Chemical weapon Acetylcholinesterase Oxime Antidote Synthèse Couplage de Sonogashira 541 Agents neurotoxiques Phosphore -- Composés organiques Armes chimiques Acétylcholinestérase Antidotes Synthèse (chimie) Malgré l’interdiction des armes chimiques depuis 1997, la menace des neurotoxiques organophosphorés (NOPs) pèse toujours sur les populations civiles et militaires, comme en témoignent l’utilisation de sarin en Syrie dans les années 2010 ou plus récemment l’empoisonnement d’Alexei Navalny à un agent Novichok en 2020. Ces substances neurotoxiques inhibent irréversiblement l’enzyme acétylcholinestérase responsable de l’hydrolyse du neurotransmetteur acétylcholine. L’accumulation d’acétylcholine en résultant entraîne de graves symptômes, conduisant généralement à la mort. Le traitement se présente sous la forme d’un réactivateur de l’enzyme, capable de déloger le NOP du site actif grâce à une fonction oxime. Les antidotes actuellement disponibles sur le marché sont très insatisfaisants notamment par leur faible passage de la barrière-hématoencéphalique et leur incapacité à réactiver un large spectre de neurotoxiques. L’objectif de la thèse est de trouver de futurs antidotes pouvant surpasser ces limitations et répondre ainsi aux besoins des armées et des personnes présentant un risque d’exposition. Notre stratégie est basée sur le développement de réactivateurs dits « hybrides », composés d’une partie réactivatrice (oxime), reliée à un motif présentant une affinité pour l’enzyme appelé « PSL » (Ligand du Site Périphérique). Une première partie de la thèse a porté sur la découverte d’hétérocycles réactivateurs inédits à l’aide de synthèses courtes ayant abouti à plusieurs composés présentant une activité intéressante lors des évaluations biologiques in vitro. Le reste du travail de thèse a porté sur l’amélioration du procédé de synthèse des réactivateurs hybrides les plus performants dans les tests in vitro à ce jour : les réactivateurs de 3-hydroxy-2-pyridinaldoxime. Le procédé a été entièrement optimisé pour offrir une voie de synthèse plus convergente et plus efficace, ayant déjà permis d’obtenir les premiers nouveaux réactivateurs. Despite the ban on chemical weapons since 1997, the threat of organophosphate nerve agents (OPNAs) still hangs over civilian and military populations, as demonstrated by the use of sarin in Syria in the 2010s or, more recently, the poisoning of Alexei Navalny with a Novichok agent in 2020. OPNAs irreversibly inhibit the enzyme acetylcholinesterase, which is responsible for the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine. The resulting accumulation of acetylcholine causes severe symptoms, generally leading to death. Treatment takes the form of an enzyme reactivator, capable of dislodging the OPNA from the active site via an oxime function. The antidotes currently available on the market are highly unsatisfactory, in particular because they fail at crossing the blood-brain barrier and are unable to reactivate a broad spectrum of OPNAs. The aim of this thesis is to find future antidotes that can overcome these limitations and thus meet the needs of armies and people at risk of exposure. Our strategy is based on the development of so-called 'hybrid' reactivators, consisting of a reactivator moiety (oxime) linked to a motif with an affinity for the enzyme, known as a PSL (Peripheral Site Ligand). The first part of the thesis focused on the discovery of novel reactivator heterocycles using short syntheses, resulting in several compounds with interesting activity in in vitro biological evaluations. The remainder of the thesis work focused on improving the synthesis process for the hybrid reactivators that have performed best in in vitro tests to date: 3-hydroxy-2-pyridinaldoxime reactivators. The process has been fully optimised to provide a more convergent and efficient synthetic route, which has already enabled the first new reactivators to be obtained. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 10390133 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 application/pdf 10280804 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/These_confidentielle.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF069/abes Voros Camille Fernande Madeleine 1997-08-15 FR 277049423 1408029610T 22013802 4200003 https://theses.fr/2023STRAF069 2023STRAF069 https://doi.org/10.70675/170e4526z4bc7z40e1z916dz7598a87d564f 2023-11-27 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Baati Rachid MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 153377429 Brown Richard C.D. MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 191793736 Compain Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 121973298 Bedos Florence MADS_RAPPORTEUR_1 083650369 Melnyk Patricia MADS_RAPPORTEUR_2 120185156 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 255208 157548457 ddc:540 Baati Rachid Brown Richard C.D. Compain Philippe Bedos Florence Melnyk Patricia École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....) PDF 10390133 confidentialité 2023-11-27 2034-01-01 confidentialité 2023-11-27 2034-01-01 restriction 2023-11-27 2034-01-01 confidentialité 2023-11-27 2034-01-01 confidentialité 2023-11-27 2034-01-01