Note ABES Développement de motifs isostériques innovants à fort caractère sp3 : synthèses et applications dans le traitement du cancer Development of novel sp3-rich isosteres : syntheses and application in cancer treatment Bioisostérie Conjugués anticorps drogues Bicycloalcanes Chimie médicinale Bioconjugaison Cancer Bioisosterism ADCs Escape flatland Bicycloalkanes Cancer Medicinal chemistry Bioconjugaison 547 Anticorps Drogues Isotropie Biochimie clinique Cancer Chimie organique La bioisostérie est le cœur du sujet de cette thèse. Concept omniprésent dans les programmes de recherche pharmaceutique, la bioisostérie permet de moduler les caractéristiques de candidats médicamenteux tout en conservant ou en améliorant leurs activités. L’introduction de motifs bioisostériques connus dans des molécules utilisées dans des médicaments de type ADC (Conjugués Anticorps Drogues) a d’abord été étudiée, principalement sur la famille des auristatines (MMAF). Ces nouveaux « payloads » ont ensuite été modifiés puis bio-conjugués sur des anticorps pour créer des ADC dont les propriétés ont été évaluées. Puis, nous avons apporté notre contribution aux efforts de la communauté scientifique pour concevoir des molécules sortant de l’espace plan. En effet, pour améliorer les caractéristiques de candidats, les chimistes médicinaux se sont tournés vers des structures non planaires riches en carbones sp3. Cette non-planéité est très recherchée et il reste encore beaucoup de place pour innover dans ce domaine. Le but étant d’obtenir des composés avec des angles ou des longueurs de liaisons optimaux pour interagir au mieux avec les protéines d’intérêt. Des projets ont donc été menés afin de trouver des molécules innovantes, puis de les ajouter au catalogue de molécules accessibles pour proposer de nouveaux candidats avec des propriétés améliorées. Biosterism is the core of this thesis. Ubiquitous in medicinal chemistry programs, bioisosteric switches can modulate characteristics of lead candidates while keeping or enhancing activity. We first investigated the introduction of known isosteric switches onto established cytotoxic payloads used in ADCs (Antibody-Drug conjugates), namely on the Auristatin family of compounds (MMAF). The newly obtained payloads were then modified and bio-conjugated to antibodies to access new ADCs, whose properties were evaluated. We then contributed to the recent efforts of the synthetic community in the quest of escaping flatland. Indeed, to enhance lead compounds’ characteristics (solubility or permeability), medicinal chemists turned to non-planar sp3-rich moieties. There remains plenty of chemical space to explore in order to provide the community with novel non-planar scaffolds. To better interact with target proteins, there is a need for compounds bearing optimal bond-lengths and angles between exit—vectors. Along these lines, various projects were conducted to find new molecules of interest, to add them to the catalog of accessible skeletons. We are confident that these would be useful to propose new lead compounds with better properties. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 13341847 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 application/pdf 12397098 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/These_confidentielle.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF079/abes Herter Loic 1996-10-06 FR 278452361 1507009817Z 21410484 4200003 https://theses.fr/2023STRAF079 2023STRAF079 https://doi.org/10.70675/08be7430zfb0az48ddzbc7azc885c7e5385f 2023-11-29 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Wagner Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 127880518 Morandi Bill MADS_PRESIDENT_DU_JURY 232679770 Salomé Christophe MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 12976390X Chaubet Guilhem MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 177127732 Wencel-Delord Joanna MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 148728383 Morandi Bill MADS_RAPPORTEUR_1 232679770 Albada Hendrik Bauke MADS_RAPPORTEUR_2 276630602 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207315 157555011 ddc:540 Wagner Alain Morandi Bill Salomé Christophe Chaubet Guilhem Wencel-Delord Joanna Morandi Bill Albada Hendrik Bauke École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 13341847 confidentialité 2023-11-29 2030-12-31 confidentialité 2023-11-29 2030-12-31 restriction 2023-11-29 2030-12-31 confidentialité 2023-11-29 2030-12-31 confidentialité 2023-11-29 2030-12-31