Note ABES Synthèse de ménadiones fluorées, réactivité et propriétés en série 3-benz(o)ylménadione Synthesis of fluorinated menadiones, reactivity and properties in 3-benz(o)ylmenadione series Synthèse multi-gramme Photo-activation Amination réductrice Ménadiones Multigram synthesis Photoactivation Reductive amination Menadiones 572 Amination réductrice Ménadione Chimie pharmaceutique Les maladies parasitaires exposent près de la moitié de la population mondiale aux risques d’infection affectant principalement les plus démunis. Face à la résistance croissante de certains parasites aux remèdes actuels ainsi qu’au manque de diversité thérapeutique pour d’autres, le développement de nouveaux composés reste essentiel. Les 3-benz(o)ylménadiones sont des dérivés rédox-actifs présentant des propriétés antiparasitaires efficaces. Selon leur fonctionnalisation, celles-ci sont capables d’agir efficacement comme antipaludiques ou anti-Chagas. Toutefois, leurs propriétés pharmacocinétiques sont encore suboptimales et leurs mécanismes d’action restent encore à élucider. Au cours de ce travail de thèse, le principal objectif a été le développement de dérivés fluorés de 3-benz(o)ylménadione dans le but d’obtenir une meilleure compréhension des interactions avec ses cibles biologiques ainsi que l’élaboration d’une chimiothèque de composés à visée anti-Chagas. Une nouvelle voie de synthèse à l’échelle du multi-gramme facilitant la préparation de la 6-fluoroménadione, intermédiaire clé pour la formation de 6-fluorobenz(o)ylménadiones a ainsi été développée et permet ainsi l’accès à un ensemble d’analogues fluorés uniques. La synthèse d’analogues fluorés comme potentiels « substrats-suicides » a également été réalisée. Ces derniers, une fois réduits, génèrent une ortho-quinone méthylène très réactive capable d’agir comme sonde fluorescente pour le suivi du mécanisme d’alkylation ou d’analyse de l’environnement rédox dans les cellules vivantes. Enfin, une nouvelle stratégie de synthèse a été élaborée pour la formation par amination réductrice d’analogues diazacycliques de benz(o)ylménadione, mettant en lumière un « early hit » anti-Chagas prometteur. Approximately half of the world’s population remains at risk of parasitic diseases, affecting mainly the poorest. Face to the increasing resistance of some parasites towards actual drugs and the lack of therapeutic diversity for some others; the need to develop new compounds is essential. 3-benz(o)ylmenadiones are redox-active molecules displaying potent antiparasitic properties. Depending on their functionalization, they are effective as antimalarial or anti-Chagas. However, their pharmacokinetic properties are still suboptimal, and their modes of action still need to be unraveled. In this PhD thesis, the main objective was the development of fluorinated derivatives of 3-benz(o)ylmenadione in order to get a deeper understanding of the interactions with its biological targets and for the synthesis of a chemical library of anti-Chagas compounds. A new synthetic methodology, at multigram scale, was designed to get access to 6-fluoromenadione, a key intermediate in the formation of 6-fluorobenz(o)ylmenadiones, thus affording a new class of unreported fluorinated compounds. The synthesis of fluorinated analogues as potential "substrate-suicides" has also been performed. Once reduced, they can afford a reactive ortho-quinone methide, which acts as a fluorescent probe for monitoring alkylation mechanism or redox status of living cells. Finally, a new synthetic strategy has been elaborated, via reductive amination to obtain diazacyclic benz(o)ylmenadiones, highlighting an “early hit” with anti-Chagas properties. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 45789907 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 https://theses.hal.science/tel-05441840 application/pdf 13174124 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Trometer_Nathan_2023_ED222.pdf http://www.theses.fr/2023STRAF088/abes https://theses.hal.science/tel-05441840 https://theses.hal.science/tel-05441840 Trometer Nathan 1996-09-07 FR 27913505X 1507003278S 21407481 4200003 https://theses.fr/2023STRAF088 2023STRAF088 https://doi.org/10.70675/2a3d92c0z680bz48faza755z5af0326129f9 2023-04-20 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Davioud-Charvet Élisabeth MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 100470602 Elhabiri Mourad MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 184390036 Figadère Bruno MADS_PRESIDENT_DU_JURY 032468601 Nonat Aline MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 123060788 Leray Isabelle MADS_RAPPORTEUR_1 121232573 Baltas Michel MADS_RAPPORTEUR_2 03195314X École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 529618 230285996 ddc:570 Davioud-Charvet Élisabeth Elhabiri Mourad Figadère Bruno Nonat Aline Leray Isabelle Baltas Michel École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) PDF 45789907 confidentialité 2023-04-20 2025-12-31 confidentialité 2023-04-20 2025-12-31 restriction 2023-04-20 2025-12-31 confidentialité 2023-04-20 2025-12-31 confidentialité 2023-04-20 2025-12-31