Note ABES Integrated immunogenicity risk assessment of therapeutic antibodies : validation and characterization of preclinical assays Évaluation intégrée des risques pour l’immunogénicité : validation et caractérisation des méthodes précliniques Anticorps thérapeutiques Immunogénicité Patches de charges Recherche préclinique Validation de méthodes Assay validation Immunogenicity Charge patches Preclinical research Therapeutic antibodies 571.96 Réponse immunitaire Anticorps monoclonaux Cellules dendritiques Immunologie La capacité des anticorps thérapeutiques à induire une réponse immunitaire indésirable est un phénomène multifactoriel appelé immunogénicité. Il est important de concevoir de nouvelles molécules à faible potentiel d'immunogénicité car cela a des conséquences pour les patients mais aussi éventuellement sur le développement de la molécule. Les méthodes actuellement disponibles pour évaluer le risque d'immunogénicité des anticorps thérapeutiques comprennent des algorithmes in silico, des tests in vitro et des expérimentations animales, qui sont déjà appliquées dans la pratique pour guider la sélection de molécules avec des profils immunogènes vraisemblablement meilleurs. Cependant, ces méthodes ne sont actuellement pas entièrement validées et, par conséquent, une approche intégrée est envisagée pour évaluer le risque potentiel d'immunogénicité. Par conséquent, nous avons validé trois de nos méthodes, élargissant le panel de test d'immunogénicité disponible, afin de mieux comprendre les propriétés et les mécanismes conduisant à l'immunogénicité des anticorps thérapeutiques. En appliquant cette stratégie nous avons démontré que les patches de charges positifs sur les anticorps et une internalisation élevée dans les cellules dendritiques sont d’importants facteurs de risque pour l’immunogénicité. The ability of therapeutic antibodies to induce an unwanted immune response is a multifactorial phenomenon called immunogenicity. There is a growing need to design new molecules with a low potential for immunogenicity as it has consequences on patient safety and eventually on the molecule development. Currently available techniques to assess the risk of drug immunogenicity include in-silico algorithms, in-vitro assays and in-vivo experiments, which are already applied in practice to guide the selection of molecules with presumably better immunogenic profiles. However, these methods are presently not fully validated and therefore an integrated approach is considered to evaluate the potential immunogenicity risk. Therefore, we validated three of our assays, expanding the immunogenicity assay toolbox available; to better understand the properties and mechanisms leading to immunogenicity of therapeutic antibodies. We demonstrated, applying this integrated approach, that positive charge patches on antibodies and high internalization into dendritic cells, are important risk factors for immunogenicity. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 10279718 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04957196 application/pdf 9898127 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/SIEGEL_Michel_2023_ED414.pdf http://www.theses.fr/2023STRAJ002/abes https://theses.hal.science/tel-04957196 https://theses.hal.science/tel-04957196 Siegel Michel 1996-05-01 FR 270781307 1507003817C 21403470 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ002 2023STRAJ002 https://doi.org/10.70675/628f3bc9ze273z4538z825dz4577b59f2bf7 2023-01-25 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Rohr Olivier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 117389307 Marban Céline MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 117389218 Soulas-Sprauel Pauline MADS_PRESIDENT_DU_JURY 085916390 Pallardy Marc MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 069273227 Maillère Bernard MADS_RAPPORTEUR_1 081390734 Chakrabarti Lisa MADS_RAPPORTEUR_2 133643239 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Dynamique des interactions hôte pathogène (Strasbourg ; 2013-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176972641 1003035 ddc:570 Rohr Olivier Marban Céline Soulas-Sprauel Pauline Pallardy Marc Maillère Bernard Chakrabarti Lisa École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Dynamique des interactions hôte pathogène (Strasbourg ; 2013-2023) PDF 10279718 confidentialité 2023-01-25 2025-01-25 confidentialité 2023-01-25 2025-01-25 restriction 2023-01-25 2025-01-25 confidentialité 2023-01-25 2025-01-25 confidentialité 2023-01-25 2025-01-25