Note ABES In vivo studies and therapeutic approaches in neuromuscular disorders : targeting dynamin 2 as a novel therapeutic strategy and support for clinical development Études in vivo et approches thérapeutiques pour les maladies neuromusculaires : cibler la dynamine 2 comme nouvelle approche thérapeutique et support pour le développement clinique Dynamine 2 Myopathies centronucléaires Oligonucléotides antisens Myostatine Dynamin 2 Centronuclear myopathies Antisense oligonucleotides Myostatin 616.7 Maladies neuromusculaires Thérapeutique Maladies neuromusculaires Génétique Dynamines Les myopathies centronucléaires (CNMs) sont un groupe de myopathies congénitales pour lesquelles il n’existe aucun traitement. Elles sont caractérisées par une faiblesse musculaire, une atrophie des fibres musculaires et la présence de noyaux centraux dans les fibres des muscles squelettiques. Plusieurs formes ont été décrites. La myopathie centronucléaire liée à l’X (XLCNM), causée par des mutations dans le gène MTM1 codant pour la myotubularine 1 (MTM1) est la forme la plus sévère. La myopathie centronucléaire autosomique dominante (ADCNM), est quant à elle, provoquée principalement par des mutations dans le gène DNM2 codant pour la dynamine 2 (DNM2). Mes objectifs étaient (1) de mieux comprendre le rôle de DNM2 dans le muscle squelettique et l’impact des mutations, (2) de développer une stratégie thérapeutique qui soit applicable chez l’Homme pour traiter les patients XLCNM et ADCNM en réduisant DNM2 et (3) de participer à des projets pour le développement clinique. Ces travaux ont mis en évidence que la réduction de DNM2 en utilisant des oligonucléotides antisens ou des virus adéno-associés a permis l’amélioration du phénotype CNM dans les deux modèles de souris (XLCNM et ADCNM). DNM2 a été validée comme cible thérapeutique et les données ont abouti à la création de Dynacure en 2016 dans le but de lancer un essai clinique. De plus, une autre étude a permis de définir la myostatine comme biomarqueur sanguin qui pourrait être utilisé pour suivre et étudier l’état de la pathologie et appliqué dans les essais cliniques. Centronuclear myopathies (CNMs) are a group of congenital myopathies for which there is no treatment currently available. They are characterized by muscle weakness, atrophy of muscle fibers, and the presence of central nuclei in skeletal muscle fibers. Several forms of CNMs have been described. X-linked centronuclear myopathy (XLCNM), caused by mutations in the MTM1 gene encoding for myotubularin 1 (MTM1), is the most severe form. On the other hand, autosomal dominant centronuclear myopathy (ADCNM), is mainly caused by mutations in the DNM2 gene encoding for dynamin 2 (DNM2). My objectives were (1) to better understand the role of DNM2 in skeletal muscle and the impact of mutations, (2) to develop a therapeutic strategy that could be applicable in humans to treat XLCNM and ADCNM patients by reducing DNM2, and (3) to participate in projects for clinical development. These studies have shown that reducing DNM2 using antisense oligonucleotides or adeno-associated viruses improved the CNM phenotype in both mouse models (XLCNM and ADCNM). DNM2 has been validated as a therapeutic target, and the data led to the creation of Dynacure in 2016 in order to launch a clinical trial. In addition, another study identified myostatin as a blood biomarker that could be used to monitor and study the disease's status and applied in clinical trials. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 82558216 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-05132554 application/pdf 82751195 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Buono_Suzie_2023_ED414.pdf http://www.theses.fr/2023STRAJ016/abes https://theses.hal.science/tel-05132554 https://theses.hal.science/tel-05132554 https://theses.hal.science/tel-05132554 Buono Suzie 1991-09-20 FR 272533238 https://theses.fr/2023STRAJ016 2023STRAJ016 https://doi.org/10.70675/1ee17304zb78dz4328zab1dz8e61a37ccc26 2023-06-26 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Georgel Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 160451914 Rasseneur Laurence MADS_PRESIDENT_DU_JURY 174752008 Friant Sylvie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 139008217 Magisson Jordan MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 268591288 Dechampesme Anne-Marie MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 259230219 Pilot Fanny MADS_RAPPORTEUR_1 094607885 Bitoun Marc MADS_RAPPORTEUR_2 204407478 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 222993 175164703 ddc:610 Georgel Philippe Rasseneur Laurence Friant Sylvie Magisson Jordan Dechampesme Anne-Marie Pilot Fanny Bitoun Marc École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 82558216 restriction 2023-06-26 2025-06-26 restriction 2023-06-26 2025-06-26