Note ABES Targeting transcriptional addiction in cutaneous melanoma Cibler l’addiction transcriptionnelle dans le mélanome cutané Cancer Mélanome Expression génétique Dépendance transcriptionnelle Nouvelles thérapies Cancer Melanoma Gene expression Transcriptional addiction Novel therapeutics 616.99 572.8 Mélanome Thérapeutique Inhibiteurs des protéines kinases Régulation génétique Malgré de récentes avancées thérapeutiques révolutionnaires, le mélanome métastatique constitue toujours un problème de santé publique important, caractérisé par l'émergence rapide de sous-populations cellulaires résistantes aux traitements. Les cellules de mélanome se distinguent des cellules normales par une caractéristique associée au cancer que l'on peut cibler. En effet, les cellules de mélanome présentent un état de ‘dépendance transcriptionnelle’, par lequel elles deviennent dépendantes de l'expression intense d'oncogènes clés. Nous cherchons ici à déterminer si l'utilisation d'inhibiteurs de la transcription pourrait constituer une stratégie efficace de traitement du mélanome. Nous constatons qu’un inhibiteur de CDK7, THZ1, n'affecte pas tous les types de cellules de mélanome de la même manière et qu'une inhibition prolongée de CDK7 conduit à des cellules de mélanome plus dédifférenciées, plus invasives et plus résistantes aux traitements. Cependant, l'inhibition de XPB, un partenaire moléculaire de CDK7, ne provoque pas un tel changement de phénotype et cible efficacement l'expression des gènes oncogènes, ce qui justifie des études plus approfondies. En outre, nous établissons que l'utilisation de la Lurbinectedine et de ses dérivés structuraux pourrait être bénéfique sur le plan clinique dans le mélanome, mais nous élucidons également pour la première fois des mécanismes de résistance potentiels contre ce nouveau type d'inhibiteur transcriptionnel. En conclusion, ce travail met en lumière des questions fondamentales concernant la régulation de l'expression des gènes dans les cellules de mélanome et leurs réponses moléculaires et cellulaires aux inhibiteurs de la transcription, tout en élucidant leurs avantages et inconvénients cliniques potentiels pour les patients. Despite revolutionary recent advances in therapeutics, metastatic melanoma still poses a significant public health problem, characterized by rapidly emerging treatment-resistant cell subpopulations. In a fashion distinguishing them from normal cells and representing thus a targetable cancer-associated hallmark, melanoma cells display a state of ‘transcriptional addiction’, by which they become dependent on the intense expression of key oncogenes. Here, we elucidate whether the use of transcriptional inhibitors might be a useful addition to the existing framework of melanoma treatments. We find that the CDK7 inhibitor THZ1 does not affect all melanoma cell types equally, and that prolonged CDK7 inhibition leads to melanoma cells becoming more dedifferentiated, invasive and treatment-resistant. However, the inhibition of XPB, a molecular partner of CDK7, does not elicit such a phenotype switch, and potently targets oncogenic gene expression, thus warranting more extensive studies. Furthermore, we establish that the use of Lurbinectedin and its structural derivatives might be of clinical benefit in melanoma, but also elucidate for the first time potential resistance mechanisms against this new type of transcriptional inhibitors. In conclusion, this work sheds light on fundamental questions concerning gene expression regulation in melanoma cells and their molecular and cellular responses to transcriptional inhibitors, while also elucidating their potential clinical patient-related benefits and shortcomings. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 47438527 https://theses.hal.science/tel-04286456 application/pdf 46297433 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/Cigrang_Max_2023_ED414.pdf http://www.theses.fr/2023STRAJ048/abes https://theses.hal.science/tel-04286456 https://theses.hal.science/tel-04286456 https://theses.hal.science/tel-04286456 Cigrang Max 1995-06-19 FR 273178334 0EFB1P00XQ0 21409946 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ048 2023STRAJ048 https://doi.org/10.70675/32a61798z3cd7z4cd8za2acza750367acaf5 2023-09-20 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Coin Frédéric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 16557870X Chan Susan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 167576747 Janji Bassam MADS_RAPPORTEUR_1 174540574 Kreis Stéphanie MADS_RAPPORTEUR_2 259160822 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Coin Frédéric Chan Susan Janji Bassam Kreis Stéphanie École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 47438527