Note ABES Étude des dysfonctions lymphocytaires T dans un modèle murin gain de fonction de STING Study of T cell dysfunctions in a STING gain-of-function mouse model STING Épuisement des LT Lymphopénie Homéostasie STING T cell exhaustion Lymphopenia Homeostasis 616.13 616.079 7 Maladies vasculaires Génétique Lymphocytes T Interférons Des mutations hétérozygotes gain de fonction (GOF) du gène STING1, conduisant à une activation constitutive de STING (Stimulator of Interferon Genes), ont été décrites chez des patients atteints d'une maladie autoinflammatoire appelée vasculopathie de l’enfant associée à STING (SAVI), classée parmi les interféronopathies de type I. Pour étudier le rôle de STING dans la physiopathologie de la maladie, notre équipe a développé un modèle de souris STING GOF portant la mutation V154M, mutation la plus fréquemment décrite chez les patients. Comme observé chez certains patients, la mutation STING GOF V154M conduit à une lymphopénie T chez la souris. Chez la souris, cette lymphopénie T est cependant plus sévère. Le laboratoire a montré qu’elle est d'origine centrale, indépendante des interférons (IFN) de type I, et associée à des dysfonctionnements des rares LT matures présents en périphérie. Afin de mieux décrire les mécanismes biologiques de ces dysfonctionnements, nous avons réalisé une analyse transcriptomique par RNA-seq sur des LT matures CD4+ et CD8+ triés à partir de la rate des souris STING GOF. Nous avons mis en évidence un phénotype inattendu d'épuisement des LT (avec surexpression de corécepteurs inhibiteurs) qui pourrait expliquer en partie leurs dysfonctionnements. Cet épuisement des LT est acquis très tôt dans la vie, mais seulement une fois l'environnement périphérique atteint, et ne semble dépendre ni des IFN de type I, ni de l'activation intrinsèque de STING dans les LT, dans les cellules hématopoïétiques non-T ou dans les cellules stromales. D’un point de vue mécanistique, les quelques LT matures qui atteignent la périphérie semblent être rapidement affectés par l'environnement lymphopénique par le biais de stimulations accrues dépendantes de l’antigène ou de l’IL-7, qui pourraient conduire à leur épuisement. Par des expériences de greffes de cellules souches hématopoïétiques STING GOF avec des cellules médullaires de soutien non mutées, nous avons pu empêcher l'épuisement des LT STING GOF dans le contexte non lymphopénique résultant. Enfin, des souris RAG1 hypomorphes, qui sont également lymphopéniques, développent partiellement le phénotype d’épuisement des LT. Ainsi, nos données mettent en évidence un mécanisme d'épuisement des LT médié par la lymphopénie dans les souris STING GOF, pour lequel un effet synergique de la mutation est également possible dans les LT, dans les cellules hématopoïétiques non-T et dans les cellules stromales. Heterozygous gain-of-function (GOF) mutations in STING1 gene lead to constitutive activation of STING (Stimulator of Interferon Genes) and have been described in patients with an autoinflammatory disease designated STING Associated Vasculopathy with onset in Infancy (SAVI), classified as a type I interferonopathy. To study the role of STING in the pathophysiology of the disease, our team has developed a STING GOF mouse model carrying the most frequent V154M mutation. As observed for some patients, STING GOF V154M mutation leads to T cell lymphopenia in mice. However, the T cell lymphopenia is more severe in mice, in the context of severe combined immunodeficiency (SCID). In STING GOF mice, this T cell lymphopenia, which is of central origin, has been described as type I interferon (IFN) independent and associated with dysfunctions of the rare mature T cells found in the periphery. To better describe the biological mechanisms of these dysfunctions, we performed a transcriptomic analysis by RNA-seq on sorted CD4+ and CD8+ mature T cells from the spleen of STING GOF mice. We highlighted an unexpected T cell exhaustion phenotype (with inhibitory receptors overexpression) that could partly explain their dysfunctions. Acquired very early in life, but only once the peripheral environment is reached by T cells, the phenotype appeared to depend neither on type I IFNs, nor on the intrinsic activation of STING in T cells, in non-T hematopoietic cells or in stromal cells. Mechanistically, the few mature T cells reaching the periphery seem to be rapidly impacted by the lymphopenic environment through increased antigenic and IL- 7 stimulations that could lead to their exhaustion. By using STING GOF long term-hematopoietic stem cells transplantations with supportive bone marrow cells, we prevented the exhausted phenotype of STING GOF T cells in the resulting non lymphopenic context. With the support of lymphopenic RAG1 hypomorphic mice, which show a partial exhaustion of their T cells, our data uncover a lymphopenia-mediated T cell exhaustion mechanism in STING GOF mice, for which a synergistic effect of the mutation is also possible in T cells, in non-T hematopoietic cells and in stromal cells. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 26099066 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2023/FREYTAG_Damien_2023_ED414.pdf Freytag Damien 1996-06-09 FR 266677142 1507007603T 21406571 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ061 2023STRAJ061 https://doi.org/10.70675/cafd34e5z3cbdz4f1ez9610z15f1fddcfbe8 2023-10-19 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Soulas-Sprauel Pauline MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 085916390 Walzer Thierry MADS_PRESIDENT_DU_JURY 140356819 Charvet Céline MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 076286118 Walzer Thierry MADS_RAPPORTEUR_1 140356819 Frémond Marie-Louise MADS_RAPPORTEUR_2 174452578 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175164703 ddc:570 ddc:610 Soulas-Sprauel Pauline Walzer Thierry Charvet Céline Walzer Thierry Frémond Marie-Louise École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 26099066 confidentialité 2023-10-19 2025-10-19 confidentialité 2023-10-19 2025-10-19 confidentialité 2023-10-19 2025-10-19