Note ABES Caractérisation des phénotypes ciliaires cellulaires et contribution à la validation fonctionnelle de variants pathogènes de gènes de ciliopathies Characterization of cellular ciliary phenotypes and contribution to the functional validation of pathogenic variants of ciliopathy genes Ciliopathies VSI Phénotype ciliaire BBS5 BBS1 BBS10 IFT172/BBS20 PIK3C2A CDK10 Ciliopathies VUS Ciliary phenotype BBS5 BBS1 BBS10 IFT172/BBS20 PIK3C2A CDK10 616.71 Ciliopathies Génétique Phénotype Variabilité génétique Les ciliopathies primaires sont causées par des variations altérant la fonction de gènes impliqués dans la formation et la fonction du cil primaire. A ce jour ~20% des patients restent encore sans diagnostic moléculaire et ceci pour des raisons différentes. L’une des raisons principales est l’identification de variants de signification incertaines (VSI, classe 3) dans un gène connu. Mes travaux de thèse ont permis le développement de tests fonctionnels (« boite à outils ciliopathies ») permettant d’étudier l’effet de défaut des gènes sur les phénotypes cellulaires ciliaires. Son application nous a permis, d’une part, de reclasser 10 VSI et de confirmer le diagnostic moléculaire de 8 familles (1 BBS5, 1 BBS20/IFT172, 1 PIK3C2A et 5 CDK10). Ces gènes sont impliqués respectivement dans les syndromes de Bardet-Biedl (BBS), Oculo-squeletto-dentaire (OCSKD) et d’AI Kaissi. D’autre part, son application sur 10 patients BBS (4 BBS1, 4 BBS10, 2 IFT172) nous a permis de mieux comprendre comment ces 3 gènes impliqués dans trois complexes ciliaires majeurs (le BBSome, les chaperonine-like et le transport intraflagellaire (IFT)) affectent différemment le phénotype du cil. Pour conclure la « boite à outils ciliopathie » permettra d’améliorer la prise en charge de patients atteints de ciliopathie et de faciliter la caractérisation des phénotypes cellulaires/ciliaires. Primary ciliopathies are caused by variations in the genes involved in primary cilium formation and function. To date, ~20% of patients remain without a molecular diagnosis, for a variety of reasons. One of the main reasons is the identification of variants of uncertain significance (VUS, class 3) in a known gene. My thesis work led to the development of functional tests ("ciliopathy toolbox") to study the effect of gene defects on ciliary cell phenotypes. Its application has enabled us to reclassify 10 VUSs and confirm the molecular diagnosis of 8 families (1 BBS5, 1 BBS20/IFT172, 1 PIK3C2A and 5 CDK10). These genes are involved in Bardet-Biedl (BBS), Oculo-skeletal-dental (OCSKD) and AI Kaissi syndromes respectively. Furthermore, its application to 10 BBS patients (4 BBS1, 4 BBS10, 2 IFT172) has enabled us to better understand how these 3 genes involved in three major ciliary complexes (the BBSome, chaperonin-like and intraflagellar transport (IFT)) differentially affect cilium phenotype. In conclusion, the "ciliopathy toolbox" will improve the management of ciliopathy patients and facilitate the characterization of cellular/ciliary phenotypes. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 25122069 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04588162 application/pdf 25026615 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/KARAM_Adella_2023_ED414.pdf http://www.theses.fr/2023STRAJ064/abes https://theses.hal.science/tel-04588162 https://theses.hal.science/tel-04588162 https://theses.hal.science/tel-04588162 Karam Adella 1997-03-06 FR 273862987 0EFB1U04LB7 21919611 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ064 2023STRAJ064 https://doi.org/10.70675/e96abc93z7c5dz447dz89daz9ddedca7546b 2023-10-02 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Dollfus Hélène MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 061181692 Muller Jean MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 189530634 Laporte Jocelyn MADS_PRESIDENT_DU_JURY 131835262 131835262 Durand Bénédicte MADS_RAPPORTEUR_1 268307164 Perrault Isabelle MADS_RAPPORTEUR_2 081985754 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire de génétique médicale (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157503526 222996 ddc:610 Dollfus Hélène Muller Jean Laporte Jocelyn Durand Bénédicte Perrault Isabelle École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de génétique médicale (Strasbourg) PDF 25122069 confidentialité 2023-10-02 2024-04-01 confidentialité 2023-10-02 2024-04-01 confidentialité 2023-10-02 2024-04-01 confidentialité 2023-10-02 2024-04-01