Caractérisation de la Janus kinase JAK1 comme facteur d’hôte du virus de l’hépatite D et cible antivirale
Langue Français
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Auteur : Heuschkel, Margaux J.
Date de soutenance : 16-11-2023

Directeur(s) de thèse : Verrier, Eloi

Président : Fournel, Sylvie
Rapporteur(s) : Goujon, Caroline - Sureau, Camille
Membre(s) du jury : Durantel, David

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Virologie : aspects moléculaires et médicaux
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Virus de l’hépatite D, Facteur de l’hôte, Réplication, Traitement antiviral
Mots-clés :
  • Virus des hépatites - Thérapeutique
  • Tyrosine kinases
  • Virus -- Reproduction (biologie)
Résumé : L’hépatite D chronique est la forme la plus sévère des hépatites virales chroniques. Elle résulte de la co infection du foie par le virus de l’hépatite B (HBV) et son virus satellite, le virus de l’hépatite D (HDV). Récemment, l’autorisation en clinique du bulevirtide, un inhibiteur de l’entrée du HBV et du HDV, a démontré le potentiel des molécules ciblant l'hôte pour lutter contre cette infection virale. Dans ce contexte, un criblage de génomique fonctionnelle a identifié 191 facteurs cellulaires proviraux pour le HDV (Verrier et al., Gut 2020), dont la Janus kinase 1 (JAK1), pourtant acteur majeur de la réponse innée antivirale. Grâce à des expériences de perte de fonction, j’ai validé l’activité provirale inattendue de JAK1 dans le cycle de multiplication du HDV et déterminé son mécanisme d’action à l’aide d’analyses fonctionnelles incluant des expériences de co-immunoprécipitation. Les résultats obtenus ont démontré que l’activité kinase de JAK1 joue un rôle clé dans la réplication du virus. Par ailleurs, les données suggèrent que l’inhibition de JAK1 est associée à une modulation de l’activation des kinases ERK1/2 et de la phosphorylation de la forme courte de l’antigène delta, S-HDAg, cruciale pour la réplication du HDV. Enfin, l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de JAK1 déjà approuvés par la FDA, tels que l'upadacitinib, présente un effet antiviral dose dépendant dans plusieurs modèles in vitro, y compris dans les hépatocytes primaires humains (PHH). En conclusion, mes travaux de thèse ont démontré que JAK1 est un facteur cellulaire clé pour l'infection par le HDV et une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’hépatite D.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : not initialized
Identifiant : 2023STRAJ073
Type de ressource : Thèse