Rôle du facteur inductible par l’hypoxie (HIF1a) dans le développement du cancer de la prostate résistant à la castration
Langue Anglais
Accéder au document

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 30/10/2025.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 30/10/2025 (communication intranet).
 
Auteur : Terzic, Julie
Date de soutenance : 30-10-2023

Directeur(s) de thèse : Metzger, Daniel

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Cancer de la prostate, PTEN, HIF1A, Stratégie thérapeutique, Plasticité cellulaire
Mots-clés :
  • Protéines HIF
  • Prostate -- Cancer - Thérapeutique
  • Micro-environnement tumoral
  • Tumeurs prostatiques résistantes à la castration
Résumé : Le cancer de la prostate est l'un des cancers les plus fréquents et les plus mortels chez les hommes des pays industrialisés. La perte du gène suppresseur de tumeurs PTEN est associée aux formes les plus sévères du cancer de la prostate, avec le développement d'une résistance à la castration. Dans cette thèse, nous caractérisons un modèle de souris dans lequel la perte de Pten dans les cellules prostatiques conduit au développement de lésions prénéoplasiques qui évoluent vers un adénocarcinome. Nous avons montré qu'après une phase d'hyperprolifération avec dommages à l'ADN et entrée en sénescence, les cellules tumorales proliférent avec l'apparition précoce d'une hypoxie tissulaire. La voie de signalisation HIF1a est alors surexprimée, ce qui induit une plasticité cellulaire. Nous avons également découvert que la transglutaminase 2 (Tgm2) est un marqueur de rechute précoce dans une cohorte de patients atteints d'adénocarcinome de prostate qui pourrait aider les cliniciens dans leurs décisions thérapeutiques. Les tumeurs de notre modèle sont intrinsèquement résistantes à la castration, et nous avons montré que l'inhibition génétique ou pharmacologique de HIF1a peut surmonter la résistance. En effet, la combinaison de la thérapie de privation androgénique et de l'inhibition de HIF1a a des propriétés anti-tumorales significatives et durables. De plus, nous avons montré que l'inhibition de HIF1a modifie l'infiltrat des cellules immunitaires. Ce travail ouvre donc de multiples perspectives, notamment liées à la caractérisation du microenvironnement tumoral, mais aussi à la validation de ces résultats chez l'homme, avec la possibilité d'inhiber HIF1a pour resensibiliser des tumeurs ayant échappé à la castration.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2023STRAJ076
Type de ressource : Thèse