Note ABES Myelin alterations in early stages of Alzheimer's disease and preclinical assessment of the protective and therapeutic potential of neurosteroid 3α-O-allyl-allopregnanolone Altérations de la myéline dans les stades précoces de la maladie d’Alzheimer et étude préclinique du potentiel protecteur et thérapeutique du neurostéroïde 3α-O-allyl-alloprégnanolone Maladie d'Alzheimer Démyélinisation Neuroprotection Modèles expérimentaux AD BR351 Alzheimer's disease Demyelination Neuroprotection AD experimental models BR351 616.831 612.8 Maladie d'Alzheimer Physiopathologie Neuroprotecteurs Myéline Les mécanismes physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer (MA) commencent plusieurs années avant un léger déficit cognitif. Des progrès significatifs dans le traitement de la MA nécessitent de toute urgence l’identification de biomarqueurs présymptomatiques. Des recherches antérieures sur la MA présymptomatique se sont concentrées sur la matière grise cérébrale. La substance blanche (MW), principalement composée de myéline, a reçu peu d'attention car la démyélinisation était considérée comme un événement secondaire dans la physiopathologie de la MA. De plus en plus de preuves suggèrent que la MW pourrait être le site de changements microstructuraux précoces dans la MA présymptomatique, mais les déterminants cellulaires et moléculaires impliqués dans ces changements dans la MW sont mal identifiés. L'allopregnanolone (ALLO), neurostéroïdes, est une substance endogène/naturelle qui exerce des effets neuroprotecteurs malheureusement associés à diverses actions indésirables. Nous avons synthétisé (dans le passé) un dérivé/analogue d'ALLO avec une efficacité améliorée et une sensibilité thérapeutique accrue. La O-ally-lallopregnanolone (BR351) a démontré un meilleur potentiel protecteur et prolifératif que ALLO. Cependant, il reste difficile de caractériser des composés neuroprotecteurs efficaces qui pourraient prévenir/contrecarrer les changements précoces survenant dans la MW ou la myélinisation afin d'innover en matière de thérapie efficace contre la MA. Par conséquent, nous avons identifié les premiers contributeurs moléculaires/cellulaires à la MA dans des modèles cellulaires et animaux tout en proposant une stratégie thérapeutique pour lutter contre leurs effets induits à différents stades de la MA. Dans l’ensemble, nos données suggèrent que le neurostéroïde BR351 pourrait représenter un composé intéressant à explorer pour développer des stratégies neuroprotectrices efficaces contre la MA. The pathophysiological mechanisms of Alzheimer's disease (AD) begin several years before mild cognitive impairment. Significant advances in AD therapy urgently require the identification of presymptomatic biomarkers. Previous research in presymptomatic AD focused on cerebral gray matter. White matter (WM), primarily composed of myelin, has received little attention because demyelination was considered a secondary event in AD pathophysiology. Growing evidence suggests that WM may be the site of early microstructural changes in presymptomatic AD, but the cellular and molecular determinants involved in these changes in WM are poorly identified. Neurosteroids allopregnanolone (ALLO) is an endogenous/natural substances that exert neuroprotective effects unfortunately associated with various adverse actions. We synthesized (in the past) ALLO derivative/analog with improved efficacy and increased therapeutic sensitivity. O-ally-lallopregnanolone (BR351), demonstrated better protective and proliferative potential than ALLO. However, it remains difficult to characterize effective neuroprotective compounds that could prevent/counteract early changes occurring in WM or myelination to innovate effective therapy against AD. Therefore, we identified early molecular/cellular contributors to AD in cellular and animal models while proposing a therapeutic strategy to combat their induced effects across different AD stages. Overall, our data suggest that the neurosteroid BR351 may represent an interesting compound to explore for developing effective neuroprotective strategies against AD. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 152442919 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 application/pdf 152411741 https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2023/OKECHUKWU_Nwife_Getrude_2023_ED414.pdf http://www.theses.fr/2023STRAJ095/abes Okechukwu Nwife Gertrude 1992-06-16 FR 27532320X 0EFB1U06ZX5 21925080 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ095 2023STRAJ095 https://doi.org/10.70675/ec1ca2c3zfad7z48b7zba08z6bb3bb44334f 2023-12-08 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Mensah-Nyagan Guy Ayikoe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 121713660 Dufour André MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 139972242 Vallée Monique MADS_RAPPORTEUR_1 250543710 Akwa Yvette MADS_RAPPORTEUR_2 224224077 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg ; 2013-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176976957 223038 ddc:610 Mensah-Nyagan Guy Ayikoe Dufour André Vallée Monique Akwa Yvette École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg ; 2013-....) PDF 152442919 restriction 2023-12-08 2026-12-31 restriction 2023-12-08 2026-12-31