Note ABES Implication de la cadhérine atypique mucdhl dans l’émergence et l’évolution du cancer du colon Implication of the atypical cadherin mucdhl in the emergence and the evolution of colon cancer Cadhérine Épithélium intestinal Organoïdes NOTCH Cancer du côlon Cadherin Intestinal epithelium Organoids NOTCH Colon cancer 616.99 572.6 Cancer colorectal Aspect moléculaire Cadhérines Épithélium intestinal MUCDHL est une cadhérine atypique par sa structure, sa localisation à l’apex des entérocytes et sa fonction de maintien de la bordure en brosse. Sa perte d’expression dans les cancers colorectaux (CCR) est associée à une survie réduite des patients et favorise la tumorigenèse chez la souris, mais les mécanismes sous-jacents restent mal compris. MUCDHL pourrait participer au contrôle de voies de signalisation impliquées dans le maintien des cellules souches intestinales et la prolifération telles que la voie NOTCH qui est activée de manière aberrante dans les CCR. La perte de MUCDHL stimule la croissance des organoïdes dépourvus d’APC et augmente l’expression de gènes cibles de la voie NOTCH. A l’inverse, l’expression ectopique de MUCDHL dans des lignées cellulaires de CCR diminue l’activité de la voie NOTCH. Cette inhibition s’effectue en aval du clivage de NOTCH qui libère le coactivateur transcriptionnel NICD. MUCDHL peut interagir par sa région intracellulaire avec NICD et altérer ses modifications post-traductionnelles. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme moléculaire par lequel MUCDHL pourrait exercer sa fonction anti-tumorale. MUCDHL is an atypical cadherin in terms of its structure, its location at the enterocyte apex and its function in maintaining the brush border. Its loss of expression in colorectal cancer (CRC) is associated with reduced patient survival and promotes tumorigenesis in mice, but the underlying mechanisms remain poorly understood. MUCDHL may participate in the control of signaling pathways involved in intestinal stem cell maintenance and proliferation, such as the NOTCH pathway, which is aberrantly activated in CRC. Loss of MUCDHL stimulates the growth of APC-depleted organoids and increases the expression of target genes of the NOTCH pathway. Alternatively, ectopic expression of MUCDHL in CRC cell lines decreases the activity of the Notch pathway. This inhibition occurs downstream of NOTCH cleavage, which releases the transcriptional coactivator NICD. The intracellular region of MUCDHL can interact with NICD and alter its post-translational modifications. This work has revealed a new molecular mechanism by which MUCDHL could exert its anti-tumor function. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6798639 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 application/pdf 6274779 http://www.theses.fr/2023STRAJ108/document http://www.theses.fr/2023STRAJ108/abes Vlami Ourania 1997-08-28 FR 274090619 0EFB1Q02WS4 21515473 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ108 2023STRAJ108 https://doi.org/10.70675/62a83201zb0a8z4ec5zbd12zb0ba40924648 2023-11-17 Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Gross Isabelle MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 103523014 Duluc Isabelle MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 165581034 André Frédéric MADS_PRESIDENT_DU_JURY 142589969 Ceraline Jocelyn MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 125095775 Mathonnet Muriel MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 124951414 André Frédéric MADS_RAPPORTEUR_1 142589969 Garcia Marie-Isabelle MADS_RAPPORTEUR_2 275833720 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176976175 528129 ddc:610 ddc:570 Gross Isabelle Duluc Isabelle André Frédéric Ceraline Jocelyn Mathonnet Muriel André Frédéric Garcia Marie-Isabelle École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg) PDF 6798639 confidentialité 2023-11-17 2028-11-30 confidentialité 2023-11-17 2028-11-30 confidentialité 2023-11-17 2028-11-30 confidentialité 2023-11-17 2028-11-30