Les cellules B dans le syndrome des antiphospholipides primaire : approche à partir d’une cohorte de patients avec triple positivité
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
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Thèse confidentielle jusqu'au 31/12/2024.
Auteur : Dieudonne, Yannick
Date de soutenance : 01-12-2023
Directeur(s) de thèse : Korganow, Anne-Sophie
Président : Dumortier, Hélène
Rapporteur(s) : Meffre, Eric - Mahevas, Matthieu
Membre(s) du jury : Rizzi, Marta - Gies, Vincent
Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : Tolérance, Auto-immunité, Lymphocyte B, Syndrome des antiphospholipides
Mots-clés :
- Lymphocytes B
- Syndrome antiphospholipide
- Autoimmunité
Résumé : Le syndrome des antiphospholipides (SAPL), dit primaire lorsqu'il n'est pas associé au lupus, est une maladie auto-immune rare caractérisée par la présence d’auto-anticorps (antiphospholipides ou aPL) pro-coagulants, dirigés contre les phospholipides (PL), comme la cardiolipine (cL), ou leurs cofacteurs, comme la β2-glycoprotéine I (β2-GP1). Les patients développent des complications thrombotiques ou obstétricales. Les patients avec SAPL triple positif présentent des anti-cL, des anti-β2-GP1, et un lupus anticoagulant, qui reflète la capacité des apL à allonger les temps de coagulation in vitro, et sont ceux avec le risque de thrombose le plus élevé. Nous avons étudié les caractéristiques des lymphocytes B (LB) périphériques au sein d'une cohorte de patients avec SAPL primaire triple positif. Dans un premier temps, nous avons pu montrer qu’il n’existe pas de franche anomalie du phénotype des LB périphériques de 15 patients par une analyse en cytométrie en flux. Le séquençage haut débit du BCR a révélé une baisse de diversité du répertoire de ces LB. Par le biais d’une immortalisation en cellule unique, nous avons pu identifier les LB PL-réactifs des patients et montrer que ces cellules sont polyréactives et appartiennent à un pool de LB naturels également présents chez le sujet sain. Les BCR de ces clones présentent des caractéristiques communes telles que l’usage préférentiel de certaines familles V et une fréquence accrue d’acides aminés de charge positive, dont l’arginine, dans leur région variable de chaine lourde. Ces clones ne sont pas épurés du répertoire mémoire et plasmocytaire chez les patients, suggérant un défaut de tolérance périphérique. Dans un deuxième temps, une analyse B multimodale en single cell; combinant séquençage VDJ et CITE-Seq; nous a permis d’explorer le profil transcriptomique et d’expression protéique des LB, en se focalisant sur les BCR présentant les caractéristiques des clones PL-réactifs. L’identification d'une forte expression de surface de TACI et d’une signature IFN suggère que l’environnement cytokinique joue un rôle clé au stade naïf. Chez les patients, les LB présentent globalement une voie de différenciation folliculaire, associée à une activation des voies mTORC1 et c-Myc. Ces anomalies de signal pourraient être impliquées dans un défaut de sélection positive, favorisant l’émergence de clones mutés, enrichis en arginine, dont la différenciation en plasmocytes est facilitée par une sensibilité accrue à une stimulation T dépendante. Notre étude souligne que divers acteurs peuvent favoriser la survie et la maturation d’apL naturels vers des auto-anticorps maturés et délétères.
Type de contenu : Text
Format : PDF
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2023STRAJ119
Type de ressource : Thèse
