Note ABES The connection between circadian clock impairment and retinal disease Le lien entre l'horloge circadienne déficiente et les maladies rétiniennes Rétine Circadien Maladie rétinienne Développement Scotopique Retina Circadian Retinal disease Development Scotopic 612.82 Rythmes circadiens Rétinopathies Génétique Cellules rétiniennes Cette thèse a étudié comment une dérégulation de l'horloge circadienne, qui n'avait pas été clairement associée à une maladie rétinienne jusqu'à présent, pourrait contribuer à la dégénérescence et influencer le développement et la fonction de la rétine. L'inactivation spécifique du gène horloge Bmal1 (rod-Bmal1KO) dans la lignée de souris portant la mutation P23H de la rhodopsine aggrave les symptômes de dégénérescence rétinienne, tels que la réduction de la réponse ERG et la perte de bâtonnets, induits par la seule mutation P23H. Ces observations ont été corroborées par l'analyse RNA-Seq qui a révélé des changements majeurs dans l'expression des gènes, liés à la phototransduction et aux processus métaboliques, entre le double mutant (rod-Bmal1KO/P23H) et les rétines P23H. Nous avons montré qu'au cours du développement, l’invalidation des gènes horloge Per1 et Per2 chez la souris affecte de manière significative l'expression des gènes de la phototransduction et du cycle cellulaire. Nous avons observé que les souris adultes déficientes en Per1 et Per2 ne modulent pas quotidiennement leur sensibilité à la lumière, dans des conditions scotopiques et mésopiques. Nous avons également constaté une altération de la régulation journalière de la sensibilité à la lumière chez les souris déficientes en gène d'horloge Bmal1 dans les bâtonnets. De plus, nous avons investigué comment la dégénérescence des bâtonnets pourrait influencer la capacité rythmique globale de la rétine en mesurant les rythmes de bioluminescence PER2::LUC chez des souris P23H. Nos résultats montrent que l'horloge rétinienne chez les souris hétérozygotes P23H/+ présente des rythmes circadiens avec une robustesse et une amplitude significativement accrues. Ces effets impliquent probablement l’activation des cellules gliales. This thesis investigated how circadian clock misregulation, which has not been clearly associated with retinal genetic disease so far, could contribute to degeneration and influence development and function in the retina. The rod-specific knockout of Bmal1 clock gene (rod-Bmal1KO) from the mouse line carrying the P23H mutation of rhodopsin exacerbated the retinal degeneration phenotypes, such as reduction in ERG response and rods loss, induced by the P23H mutation alone. These observations were corroborated by RNA-Seq analysis, where we found major changes in expression of genes related to phototransduction and metabolic processes, between the (rod-Bmal1KO/P23H) double mutant and P23H retinas. We showed that during development, Per1 and Per2 clock genes deficiency in mice significantly affects gene expression of phototransduction and cell cycle components. We found that adult mice deficient for Per1 and Per2 genes lack a daily modulation of light sensitivity, under scotopic and mesopic conditions. We also found an impaired daily modulation of light sensitivity in mice deficient for Bmal1 clock gene in rods. Additionally, we investigated how rod degeneration could impact on the global rhythmic capacity of the retina by measuring PER2::LUC bioluminescence rhythms in P23H mice. We showed that the retinal clock in P23H/+ heterozygous mice displays circadian rhythms with significantly increased robustness and amplitude. These effects likely involve activation of glial cells. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 7827272 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 https://theses.hal.science/tel-04946354 application/pdf 7778228 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/GEGNAW_Shumet_Tenaw_2023_ED414.pdf http://www.theses.fr/2023STRAJ120/abes https://theses.hal.science/tel-04946354 https://theses.hal.science/tel-04946354 Gegnaw Shumet T. 1986-03-23 FR 276219465 0EFB1R06EQ4 21622650 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ120 2023STRAJ120 https://doi.org/10.70675/96a2aa96za6cez420ez978cz9066584466ff 2023-12-18 Neurosciences Strasbourg 131056549 Universiteit van Amsterdam MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 026431610 Doctorat Docteur es non oui Felder-Schmittbuhl Marie-Paule MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 093631472 Bergen Arthur A. MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 268500010 Friant Sylvie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 139008217 Roux Michel MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 276286936 Kamermans Maarten MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 259229997 Kalsbeek Andries MADS_RAPPORTEUR_1 164678638 Dkhissi-Benyahya Ouria MADS_RAPPORTEUR_2 189607939 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157760308 93782 ddc:610 Universiteit van Amsterdam Felder-Schmittbuhl Marie-Paule Bergen Arthur A. Friant Sylvie Roux Michel Kamermans Maarten Kalsbeek Andries Dkhissi-Benyahya Ouria École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg) PDF 7827272 confidentialité 2023-12-18 2024-12-31 confidentialité 2023-12-18 2024-12-31 restriction 2023-12-18 2024-12-31 confidentialité 2023-12-18 2024-12-31 confidentialité 2023-12-18 2024-12-31