Note ABES Mécanismes d’activation de la réponse immunitaire par DNp63 dans les cancers des voies aérodigestives supérieures HPV-positifs Activation mechanisms of the immune response by DNp63 in head and neck squamous cell carcinoma HPV+ ΔNp63 Papillomavirus humain (HPV) Cancer ORL Progression tumorale Phagocytose Facteurs diffusibles Dickkopf-3 (DKK3) Activation de cellules immunitaires Pronostic ΔNp63 Human Papillomavirus (HPV) Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) Tumor progression Phagocytosis Secreted factors Dickkopf-3 (DKK3) Immune cell activation Prognosis 616.99 Voies aéro-digestives supérieures Cancer Génétique Voies aéro-digestives supérieures Cancer Aspect moléculaire Papillomavirus Gène p53 Les tumeurs HPV+ de l’oropharynx sont hétérogènes d’un point de vue pronostic et moléculaire. Le pronostic des tumeurs se distinguent respectivement par la présence ou l’absence d’une signature moléculaire dépendante du facteur de transcription ΔNp63. Nous avions démontré que ΔNp63 inhibe les capacités migratoires et invasives des lignées cellulaires de cancer ORL HPV+, et augmente leur sensibilité aux chimiothérapies à base de sel de platine, suggérant son rôle dans la progression tumorale. Une analyse fonctionnelle de ΔNp63 nous a permis de montrer que son expression stimule la phagocytose de cellules cancéreuses par des macrophages in vitro. De manière cohérente, l’analyse du transcriptome de notre même modèle cellulaire met en évidence que ΔNp63 régule l’expression de facteurs diffusibles comme des chimiokines et des interleukines, parmi lesquels la protéine DKK3. Nos résultats montrent que la sécrétion de DKK3 par les cellules cancéreuses active la voie NF-kB dans les macrophages, et mimique les effets de ΔNp63 dans la régulation de la phagocytose. L’induction de la voie NF-kB par DKK3 dans les macrophages est réalisée par l’intermédiaire de son récepteur CKAP4. Enfin, nos analyses suggèrent que ∆Np63 régule l’expression de facteurs impliqués dans l’inflammasome, ainsi que celles d’autres cytokines comme TNFRSF11B, CCL26, CCL11, TIMP1 et TIMP2. L’ensemble de nos résultats montrent que ΔNp63 joue un rôle original dans le pronostic des patients HPV+ à travers la régulation de molécules sécrétées, impliquées dans le recrutement et l’activation de cellules immunitaires. HPV+ oropharyngeal tumors display both prognostic and molecular heterogeneity. Patients prognosis can be distinguished by the presence or absence of a molecular signature that depends on the ΔNp63 transcription factor. We demonstrated that ΔNp63 inhibits the migratory and invasive capabilities of HPV+ HNSCC cell lines and increases their sensitivity to platinum-based chemotherapy, implying its role in tumor progression. A functional analysis of ΔNp63 revealed its ability to stimulate the phagocytosis of cancer cells by macrophages in vitro. Consistently, a transcriptomic analysis of the same cellular model highlighted that ΔNp63 regulates the expression of secreted factors, including chemokines and interleukins, among which is the DKK3protein. Our findings indicate that DKK3 secretion by cancer cells activates the NF-κB pathway in macrophages, mimicking ΔNp63's effects on phagocytosis regulation. Induction of the NF-κB pathway by DKK3 in macrophages is mediated by its receptor CKAP4. Finally, our analyses suggest that ∆Np63 regulates the expression of factors involved in the inflammasome, as well as those of other cytokines such as TNFRSF11B, CCL26, CCL11, TIMP1 and TIMP2. Altogether, our results show that ΔNp63 plays a unique role in the prognosis of HPV+ patients by regulating secreted molecules involved in the recruitment and immune cell activation. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 37589430 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 https://theses.hal.science/tel-04519901 application/pdf 34933496 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2023/MOURTADA_Jana_2023_ED414.pdf http://www.theses.fr/2023STRAJ127/abes https://theses.hal.science/tel-04519901 https://theses.hal.science/tel-04519901 https://theses.hal.science/tel-04519901 https://theses.hal.science/tel-04519901 Mourtada Jana 1997-09-03 FR 274979276 0EFB1V05GX1 22024684 4200047 https://theses.fr/2023STRAJ127 2023STRAJ127 https://doi.org/10.70675/04e7207dzaf78z4e8eza0b3z312c9c773bb7 2023-12-19 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Jung Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 184502373 Travé Gilles MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 060911735 Mueller Christopher MADS_PRESIDENT_DU_JURY 113754051 Deback Claire MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 081678541 Badoual Cécile MADS_RAPPORTEUR_1 098440284 Bourdon Jean-Christophe MADS_RAPPORTEUR_2 166455032 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176976175 528129 ddc:610 Jung Alain Travé Gilles Mueller Christopher Deback Claire Badoual Cécile Bourdon Jean-Christophe École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg) PDF 37589430