Caractérisation biochimique et structurale de la sélénoprotéine N et étude de l’impact de son dysfonctionnement dans le tissu pancréatique
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/06/2024.
 
Auteur : Rida, Ahmad
Date de soutenance : 19-06-2023

Directeur(s) de thèse : Lescure, Alain - Azar, Rania

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Sélénoprotéine N, BioID, UPR (unfolded protein response), Oxydoréductase, Métabolisme, Sélénoprotéine
Mots-clés :
  • Maladies musculaires - Génétique
  • Sélénoprotéines
  • Stress du réticulum endoplasmique
Résumé : Chez l'homme, des mutations dans le gène SELENON, codant pour la sélénoprotéine N (SelenoN), provoquent un groupe de maladies musculaires héréditaires appelés myopathies liées à SELENON. Les mécanismes pathologiques à l'origine de ces myopathies sont mal compris, car la fonction catalytique de SelenoN reste incomprise. L'utilisation de modèles animaux a révélé l'importance de SelenoN dans le développement, la maintenance et la régénération des muscles. En outre, il a été démontré que SelenoN joue un rôle important dans le contrôle du stress oxydatif dans le réticulum endoplasmique et le maintien de l'homéostasie du calcium dans la cellule, ainsi qu'un lien a été établi avec la fonction mitochondriale. Malgré ces progrès passionnants concernant l'implication physiologique du SelenoN dans le tissu musculaire, l'activité catalytique de cette enzyme est encore inconnue et aucun traitement n'est disponible. Ce projet vise à développer des études in vitro et in vivo pour caractériser l'activité enzymatique de SelenoN et son contexte moléculaire et cellulaire. Tout d'abord, nous avons pu exprimer et purifier une forme recombinante pure et soluble de SelenoN. Les analyses ont montré que SelenoN lie une petite molécule, qui est en cours de caractérisation. La résolution de la structure 3D de SelenoN a permis de mieux comprendre l’organisation du site catalytique de la protéine. En parallèle, l'environnement cellulaire et les partenaires de SelenoN ont été étudiés en utilisant le marquage proximal (BioID) in cellulo, montrant une localisation spécifique dans le réticulum endoplasmique, liée au repliement des protéines et à la réponse au stress du RE. Enfin, l'utilisation in vivo du modèle SelenoN-/-mice a permis de mettre en évidence un phénotype métabolique dépendant du sexe. Ces études intégratives ont fourni des informations clés sur les bases moléculaires et physiopathologiques des myopathies liées à SelenoN et ouvriront la possibilité au développement des voies de thérapies.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2023STRAJ128
Type de ressource : Thèse