Note ABES Développement d'un modèle d'organoides tumoraux dérivés de tumeurs de patients pour une médecine de précision Development of a patient-derived tumor organoid based on precision medicine Modèles 3D Tumeurs Organoides vascularisés Test de thérapeutiques Omiques 3D models Tumors Vascularized organoids Therapeutic testing Omics 616.99 571.6 572.8 Organoïdes Médecine personnalisée Métaomique L’essor des modèles 3D, tels les organoides dérivés de tumeurs de patient, permet une étude complémentaire de l’efficacité des agents thérapeutiques, sur un modèle humanisé. Ces organoides dérivés de tumeurs de patients offrent un outil d’aide, à la validation préclinique de nouveaux agents thérapeutiques et à la prise de décision thérapeutique en clinique. Durant ma thèse, nous avons développé un modèle qui récapitule la tumeur in vivo. Notre méthode d’ingénierie tissulaire a permis d’établir un modèle d’organoide dérivé du patient, tumoral et sain, vascularisé. La correspondance biologique et moléculaire des organoides dérivés de tumeurs de patient a été évaluée par immunohistochimie et transcriptomique. Nous avons pu démontrer la conservation des marqueurs histologiques et moléculaires de la tumeur primaire. Nous avons aussi validé la pertinence de ce modèle 3D vascularisé, pour tester des agents thérapeutiques usuels, en associant l’évaluation de l’efficacité avec les technologies omiques. En effet, l’utilisation des technologies omiques nous a permis d’apporter plus d’informations sur la réponse biologique des organoides vascularisés, à la chimiothérapie et à l’oncovirothérapie. Enfin, nous avons démontré l’intérêt des systèmes fluidiques pour évaluer les réponses des organoides, tumoraux ou sains vascularisés, aux agents thérapeutiques. Ces systèmes permettent d’apporter plus de paramètres biologiques, impliqués dans les réponses aux agents thérapeutiques. En effet, nous avons pu reproduire in vitro, la matrice extracellulaire, qui représente une barrière physique aux traitements, et également mimer l’administration clinique des thérapeutiques. Afin de conclure, nous sommes conscients des améliorations à apporter, pour permettre une utilisation optimale de ces modèles 3D en systèmes fluidiques. Cette thèse a donné lieu à une revue de la littérature (1er auteur, Article 1), un article soumis (1er auteur, Article 2), un article publié (2ème auteur, Article 3) et un article en préparation (Article 4). The rise of 3D models, such as patient tumor-derived organoids, allows for a complementary study of the efficacy of therapeutic agents in a humanized model. These patient tumor-derived organoids offer a tool to assist in the preclinical validation of new therapeutic agents and in the clinical decision making process. During my thesis, we developed a model that recapitulates the tumor in vivo. Our tissue engineering method established a patient-derived vascularized tumor and healthy organoid model. Biological and molecular matching of patient tumor-derived organoids were assessed by immunohistochemistry and transcriptomics. We were able to demonstrate the conservation of histological and molecular markers of the primary tumor. We also validated the relevance of this vascularized 3D model to test usual therapeutic agents, by associating efficacy evaluation with omics technologies. Indeed, the use of omics technologies allowed us to provide more information on the biological response of vascularized organoids to chemotherapy and oncovirotherapy. Finally, we have demonstrated the interest of fluidic systems to evaluate the responses of vascularized organoids, tumor or healthy, to therapeutic agents. These systems allow to bring more biological parameters, involved in the responses to therapeutic agents. Indeed, we were able to reproduce in vitro the extracellular matrix, considered as a physical barrier to treatments, and also to mimic the clinical administration of therapeutics. In conclusion, we are aware of the further improvements, to allow an optimal use of these 3D models in fluidic systems.This thesis resulted in a literature review (1st author, Article 1), a submitted article (1st author, Article 2), a published article (2nd author, Article 3) and an article in preparation (Article 4). Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 31732721 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 application/pdf 85982535 http://www.theses.fr/2024STRAJ143/document http://www.theses.fr/2023STRAJ143/abes Le Hélène 1994-09-23 FR 280108354 2305028556X 21924662 4200047 http://www.theses.fr/2023STRAJ143 2023STRAJ143 2023-06-20 Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Jessel-Benkirane Nadia MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 127913580 Balloul Jean-Marc MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 031953034 Mueller Christopher MADS_PRESIDENT_DU_JURY 113754051 Bezdetnaya-Bolotine Lina MADS_RAPPORTEUR_1 091453437 Parrini Maria Carla MADS_RAPPORTEUR_2 18128250X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230325440 543256 ddc:610 ddc:570 Jessel-Benkirane Nadia Balloul Jean-Marc Mueller Christopher Bezdetnaya-Bolotine Lina Parrini Maria Carla École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Regenerative NanoMedicine (Strasbourg ; 2018-2022) PDF 31732721 confidentialité 2023-06-20 2028-06-26 confidentialité 2023-06-20 2028-06-26 confidentialité 2023-06-20 2028-06-26 confidentialité 2023-06-20 2028-06-26