Note ABES Conception, synthèse et évaluation de nouveaux peptides fluorocarbonés dérivés de la spexine pour le traitement de la douleur Design, synthesis and evaluation of new fluoropeptides derived from spexin for the treatment of pain Douleur Spexine GALR2 RCPG Chaîne fluorocarbonée Stabilité plasmatique Sonde fluorescente Pain Spexin GALR2 GPCR Fluorocarbon chain Plasma stability Fluorescent probe 572 Douleur Récepteurs couplés aux protéines G Sondes fluorescentes La douleur chronique est un problème de santé publique majeur, qui a un impact considérable sur la société. Malgré de nombreuses avancées dans le domaine les opioïdes sont toujours utilisés comme substances analgésiques de référence, en dépit des nombreux effets secondaires qu’ils véhiculent (tolérance, addiction). Il est donc urgent d’identifier de nouvelles cibles et médicaments pour le traitement de la douleur. Au cours de cette thèse, notre intérêt s’est porté sur le récepteur GALR2 et son agoniste endogène la spexine qui sont impliqués dans des voies de modulations non-opioïdes de la douleur. Afin d’améliorer les propriétés biologiques de la spexine, et notamment sa stabilité métabolique, des dérivés fluorocarbonés ont été synthétisés et caractérisés in vitro. Une étude des relations structure-activité a permis d’identifier un composé prometteur qui a été utilisé pour étudier la douleur dans un modèle murin de douleur inflammatoire. Afin de comprendre les phénomènes régissant les propriétés biophysiques et biochimiques intéressantes de ce nouveau composé, diverses sondes fluorescentes dérivés de la spexine ont été synthétisés. Ces outils ont permis la mise en place de plusieurs essais in vitro avec pour résultats l’identification des mécanismes clefs régissant l’augmentation d’activité fonctionnelle et de stabilité métabolique des composés. Chronic pain is a major public health issue, with a huge impact on society. Despite numerous advances in the field, opioids still represent the gold-standard analgesics, despite their noxious side effects (tolerance, addiction). Therefore, there is an urgent need to identify new targets and drugs for the treatment of pain. In this thesis, we focused on the GALR2 receptor and its endogenous agonist spexin, which are involved in non-opioid pain modulation pathways. To improve spexin's biological properties, and in particular its metabolic stability, fluorocarbon derivatives were synthesized and characterized in vitro. A study of structure-activity relationships led to the identification of a promising compound, which has been used to study pain in vivo. To investigate the particularly interesting biophysical and biochemical properties of this new compound, various fluorescent probes derived from spexin were designed and synthesized. These tools were used to implement several in vitro assays, resulting in the identification of key mechanisms leading to the increase of the functional activity and the metabolic stability of fluorospexins. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 24374618 application/pdf 24028373 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2024/Berthome_Yann_2024_ED222.pdf http://www.theses.fr/2024STRAF036/abes Berthomé Yann 1998-05-15 FR 282173897 1409017188X 21816650 4200003 https://theses.fr/2024STRAF036 2024STRAF036 https://doi.org/10.70675/7f4d0fddz58ddz43f2z943bze078e5ef6f9b 2024-10-18 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bonnet Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 175826854 Simonin Frédéric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 129080098 Ongeri Sandrine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 132744139 Ongeri Sandrine MADS_RAPPORTEUR_1 132744139 Guichard Gilles MADS_RAPPORTEUR_2 084339268 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207869 157623483 ddc:540 Bonnet Dominique Simonin Frédéric Ongeri Sandrine Ongeri Sandrine Guichard Gilles École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 24374618 confidentialité 2024-10-18 2026-10-17 confidentialité 2024-10-18 2026-10-17 restriction 2024-10-18 2026-10-17 confidentialité 2024-10-18 2026-10-17 confidentialité 2024-10-18 2026-10-17