Note ABES Design and synthesis of trisubstituted 1,2,4-triazoles : structural exploration in the inhibition of GSK-3β for the treatment of Alzheimer’s disease Conception et synthèse de derives 1,2,4-triazoles trisubstitués : exploration structurale de l'inhibition de GSK-3β pour le traitement de la maladie d'Alzheimer Alzheimer 1,2,4-triazole GSK-3β Couplage croisé PROTAC Cyanation Alzheimer 1,24-triazole GSK-3β Cross-coupling PROTAC Cyanation 572 Maladie d'Alzheimer Aminotriazole Carbocyanation Chimie pharmaceutique Biochimie Actuellement, 55 millions de personnes dans le monde vivent avec la démence, et près de 10 millions de nouveaux cas sont recensés chaque année. La démence résulte de maladies affectant le cerveau, la plus courante étant la maladie d'Alzheimer, liée à des phénomènes tels que la formation de filaments insolubles et d'agrégats protéiques. L'inhibition de la GSK-3β, une kinase impliquée dans ces processus délétères, a montré des résultats prometteurs in vivo, s'imposant ainsi comme une approche thérapeutique potentiellement modifiant l'évolution de la maladie. Dans cette étude, nous avons conçu trois séries de 1,2,4-triazoles en tant qu'inhibiteurs de la GSK-3β. Les voies de synthèse ont été optimisées avec succès, et les tests in vitro ont identifié un composé chef de file. La série présentant le meilleur profil a servi de base à la conception et à la synthèse de nouveaux dégradeurs de GSK-3β (PROTACs). Nous avons aussi exploré la diversité des hétérocyles 1,2,4-triazoles par couplages croisés utilisant le Pd et le Cu et une cyanation écocompatible utilisant un complexe de cuivre. Currently 55 million people live with dementia worldwide with nearly 10 million new cases every year. Dementia results from various diseases affecting the brain, the most common being Alzheimer's disease (AD), which is caused by factors such as the formation of insoluble filaments and protein aggregates. Inhibition of GSK-3β, a kinase involved in many of these deleterious factors, has shown promising in vivo results, emerging as a potentially disease-modifying therapeutic class. In this work, we designed three series of 1,2,4-triazoles as GSK-3β inhibitors. The synthetic pathways were successfully developed, and the compounds tested in vitro revealed a hit compound. The series with the best profile was then used to design and synthesize new GSK-3β degraders (PROTACs).We also explored the molecular diversity of the 1,2,4-triazole nucleus through various metal-catalyzed cross-coupling reactions and an eco-friendly copper-catalyzed cyanation reaction in aqueous medium. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 77554858 https://theses.hal.science/tel-04890821 application/pdf 77495454 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2024/Moreirapereira_Thiago_2024_ED222.pdf http://www.theses.fr/2024STRAF038/abes https://theses.hal.science/tel-04890821 https://theses.hal.science/tel-04890821 https://theses.hal.science/tel-04890821 Moreira Pereira Thiago 1990-07-31 FR 282304665 0EFB1V01TF7 22012742 4200003 https://theses.fr/2024STRAF038 2024STRAF038 https://doi.org/10.70675/f501300bz5a57z477eza236z79f3a6d2a052 2024-06-07 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 282462376 Doctorat Docteur es non oui Schmitt Martine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079364020 Eugen Kümmerle Arthur MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 282461205 Miranda Leandro Soter de Mariz e MADS_PRESIDENT_DU_JURY 282461329 Dantas Pinho Vagner MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 282461930 Echevarria Aurea MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 282462074 Miranda Leandro Soter de Mariz e MADS_RAPPORTEUR_1 282461329 Dos Santos Fernandes João Paulo MADS_RAPPORTEUR_2 282461752 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207869 157623483 ddc:540 Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro Schmitt Martine Eugen Kümmerle Arthur Miranda Leandro Soter de Mariz e Dantas Pinho Vagner Echevarria Aurea Miranda Leandro Soter de Mariz e Dos Santos Fernandes João Paulo École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 77554858