Note ABES Optimisation de dérivés 3-benzylmenadiones antiparasitaires rédox-actifs et conception de sondes moléculaires cliquables et/ou photoréactives Optimisation of antiparasitic redox-active 3-benzylmenadiones and design of clickable and/or photoreactive probes Chimie clique Fluorophore flavylium N-hétéroaromatique 3-benz(o)ylménadione Click chemistry Flavylium fluorophore N-heteroaromatics 3-benz(o)ylmenadione. 572 Chimie click Chimie organique Les maladies parasitaires, notamment le paludisme dû au parasite P. falciparum, font face à une résistance croissante aux médicaments actuels. L’objectif de cette thèse a été de poursuivre le développement de composés rédox-actifs antiparasitaires, notamment les 3-benz(o)ylménadiones (bMD), dont la molécule-phare, la plasmodione, a montré une activité puissante in vitro mais faible in vivo. En effet, ses propriétés physicochimiques ne sont pas adaptées à un traitement oral efficace, et ses cibles biologiques restent à confirmer. L’un des objectifs était donc de concevoir des outils chimiques pour identifier les cibles selon une stratégie de profilage de protéines (AfBPP) couplée à de l’imagerie bioorthogonale parasitaire. En combinant des sondes cliquables bMDs avec une famille de fluorophores bioinspirés, les flavyliums, ces outils moléculaires ont également permis de créer des pro-fluorophores flavylium-bMD rédox-actifs. Parallèlement, pour améliorer la biodisponibilité et optimiser l’activité antiparasitaire des bMDs, des groupements -pyridine et -pyrimidine ont été introduits via une stratégie de couplage. En outre, deux nouvelles séries ont été synthétisées : i) des triazole-bMD hybrides en utilisant la chimie clique et, ii) des pro-drogues non-quinoniques de la plasmodione fonctionnalisées par un méthyle angulaire métabolisable par le parasite. Parasitic diseases, particularly malaria caused by the P. falciparum parasite, are facing increasing resistance to current drugs. The aim of this thesis was to pursue the development of antiparasitic redox-active compounds, in particular 3-benz(o)ylmenadiones (bMD), whose lead compound, plasmodione, has shown potent activity in vitro but weak activity in vivo. Its physico-chemical properties are not yet appropriate for effective oral treatment, and its biological targets have yet to be elucidated. One of the objectives was therefore to develop chemical tools for target identification using a protein profiling strategy (AfBPP) coupled with parasite bioorthogonal imaging. By combining clickable bMDs probes with a family of bioinspired fluorophores, the flavyliums, these molecular tools led to the development of redox-active flavylium-bMD pro-fluorophores. At the same time, to improve both the bioavailability and the antiparasitic activity of the bMDs, -pyridine and -pyrimidine groups were introduced via a coupling strategy. In addition, two new series were synthesized: i) triazole-bMD hybrids using click chemistry and, ii) non-quinone based plasmodione pro-drugs functionalized with an angular methyl that can be metabolized by the parasite. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 11163938 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2024/Dupouy_Baptiste_2024_ED222.pdf http://www.theses.fr/2024STRAF050/abes https://theses.hal.science/tel-04958233 https://theses.hal.science/tel-04958233 https://theses.hal.science/tel-04958233 Dupouy Baptiste 1998-06-18 FR 283086890 0709001840Z 22117789 4200003 https://theses.fr/2024STRAF050 2024STRAF050 https://doi.org/10.70675/0337846az3873z467ez829cz4dd616f913b2 2024-11-05 Chimie organique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Davioud-Charvet Élisabeth MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 100470602 Elhabiri Mourad MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 184390036 Specht Alexandre MADS_PRESIDENT_DU_JURY 084553839 Peyrottes Suzanne MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 112021786 Audisio Davide MADS_RAPPORTEUR_1 147738644 Andraud Chantal MADS_RAPPORTEUR_2 031912206 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 529618 230285996 ddc:570 Davioud-Charvet Élisabeth Elhabiri Mourad Specht Alexandre Peyrottes Suzanne Audisio Davide Andraud Chantal École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) PDF 11163938