Identification et fonction de nouveaux régulateurs de la différenciation des cellules bêta pancréatiques
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 02/04/2028.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 02/04/2028 (communication intranet).
 
Auteur : Mercier, Reuben
Date de soutenance : 27-03-2024

Directeur(s) de thèse : Schreiber, Valérie - Gradwohl, Gérard

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Cellules bêta pancréatiques, NEUROG3, TOX, TOX3, ScRNA-seq, Différenciation, Diabète
Mots-clés :
  • Diabète insulinodépendant
  • Cellules bêta
  • Régulation génétique
  • Différenciation cellulaire
Résumé : La différenciation in vitro des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) en cellules bêta productrices d'insuline (SC-Beta) offre de grandes promesses pour le développement d'une thérapie de remplacement cellulaire contre le diabète de type 1, une pathologie résultant d'une attaque auto-immune contre les cellules bêta, entraînant une déficience en insuline et donc une incapacité à réguler la glycémie. Ces protocoles ont été optimisés au fil des ans mais produisent encore des cellules SC-Beta immatures, à la production suboptimale d'insuline en réponse au glucose. Ce frein est principalement dû à une connaissance incomplète des mécanismes de régulation génique régissant la différenciation du progéniteur endocrine pancréatique (PEP) exprimant NEUROG3, le gène maître de l'engagement endocrine, en une cellule bêta mature. J'ai contribué à étudier les cibles directes de NEUROG3 dans les PEP dérivées d’hiPSC, parmi lesquelles figuraient TOX et TOX3, précédemment inconnus dans la fonction pancréatique. J'ai démontré leur expression dans la lignée endocrine pancréatique chez l'homme pendant le développement (cellules dérivées d’hiPSC) et chez l'adulte (ligne cellulaire bêta humaine EndoC-βH1), mais aussi chez la souris. J'ai étudié leur fonction en utilisant des lignées knock-out d’hiPSC et en réalisant des knock-down dans des cellules EndoC-βH1, révélant l'implication de TOX dans la régulation des gènes nécessaires à la différenciation des cellules bêta, les hiPSC TOX-/- générant un nombre réduit de cellules SC-Bêta, ainsi qu'une régulation à la baisse de l'insuline et des gènes impliqués dans sa sécrétion. Des résultats encore préliminaires concernant TOX3 ont montré son implication potentielle dans l'engagement vers le lignage bêta, bien qu'il semble également impliqué dans la régulation de l'expression de l'insuline et des gènes impliqués dans sa sécrétion dans les cellules EndoC-βH1 knock-down. Dans l'ensemble, cela a permis de nous éclairer sur de nouveaux régulateurs de la différenciation et de la fonction des cellules bêta humaines.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2024STRAJ007
Type de ressource : Thèse