Note ABES Claudin-1 is a mediator and therapeutic target for primary sclerosing cholangitis Claudine-1 est un médiateur et cible thérapeutique pour la cholangite sclérosante primitive Claudine-1 Cholangite sclérosante primitive Cholangiopathies Anticorps monoclonaux Fibrose hépatique Claudin-1 Primary sclerosing cholangitis Cholangiopathies Monoclonal antibodies Liver fibrosis 616.3 572.6 Cholangite primitive sclérosante Claudine-1 Foie Fibrose La cholangite sclérosante primitive (PSC) est une cholangiopathie avec un pronostic sombre et des options thérapeutiques limitées. Claudin-1 est un membre de la famille des jonctions serrées impliqué dans la signalisation cellulaire, la différenciation et l'inflammation. CLDN1 est surexprimé dans le foie des patients atteints de PSC, par la réaction ductulaire, les cholangiocytes endommagés et les hépatocytes cholestatiques transdifférenciés. La surexpression de CLDN1 est associée à la progression de la maladie, suggérant son rôle potentiel en tant que nouvelle cible thérapeutique. Dans le foie des patients atteints de PSC, CLDN1 co-localise avec des facteurs de maladie connus, suggérant son rôle en tant que facteur de maladie précédemment non découvert. Des anticorps monoclonaux anti-CLDN1, ciblant la CLDN1 exposée en surface cellulaire, ont montré des effets anti-fibrotiques dans des études in vivo. Des études mécanistiques ont révélé une diminution induite par les anticorps des voies inflammatoires, fibrogéniques et oncogènes, favorisant la maturation des cellules épithéliales et améliorant la sénescence des cholangiocytes. En conclusion, ces découvertes révèlent CLDN1 en tant que médiateur et cible thérapeutique précédemment non découverts de la PSC. Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a cholangiopathy with dismal prognosis and limited therapeutic options. Claudin-1 is a member of the tight junction family implicated in cell signaling, differentiation, and inflammation. CLDN1 is upregulated in the liver of patients with PSC, by the ductular reaction, injured cholangiocytes, and cholestatic transdifferentiating hepatocytes. CLDN1 upregulation is associated with disease progression, suggesting its potential role as a novel therapeutic target. In the liver of patients with PSC, CLDN1 co-localizes with known disease drivers, suggesting its role as a previously undiscovered disease driver. Monoclonal anti-CLDN1 antibodies, targeting exposed cell surface CLDN1, showed robust anti-fibrotic effects in proof-of-concept in vivo studies across a panel of mouse models. Mechanistic studies revealed antibody-induced downregulation of inflammatory, fibrogenic, and oncogenic pathways, promoting epithelial cell maturation and ameliorating cholangiocyte senescence. In conclusion, these findings unravel CLDN1 as a previously undiscovered mediator and therapeutic target of PSC. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 59508467 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 text/html http://www.theses.fr/2024STRAJ012/document http://www.theses.fr/2024STRAJ012/abes Del Zompo Fabio 1988-04-13 FR 279284144 203186349DG 22023931 4200047 https://theses.fr/2024STRAJ012 2024STRAJ012 https://doi.org/10.70675/50d0d92fz308az48e8z9438zc2f03389b43d 2024-04-23 Médecine translationnelle Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Baumert Thomas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 143387898 Schuster Catherine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 121095789 Georgel Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 160451914 Filipowicz Magdalena MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 248615920 Tiribelli Claudio MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 279285000 Housset Chantal MADS_RAPPORTEUR_1 080918433 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201X-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157770885 1192377 ddc:610 ddc:570 Baumert Thomas Schuster Catherine Georgel Philippe Filipowicz Magdalena Tiribelli Claudio Housset Chantal École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....) PDF 59508467 confidentialité 2024-04-23 2034-04-30 confidentialité 2024-04-23 2034-04-30 restriction 2024-04-23 2034-04-30 confidentialité 2024-04-23 2034-04-30 confidentialité 2024-04-23 2034-04-30