Note ABES Influence of the APOE4 risk factor on hippocampal epigenomic and transcriptomic signatures in a physiological and pathological environment indicative of Dementia with Lewy bodies (DLB) Influence du facteur de risque APOE4 sur les signatures épigénomiques et transcriptomiques de l'hippocampe dans un environnement physiologique et pathologique indicatif de la Maladie à corps de Lewy (MCL) APOE4 Maladie à corps de Lewy Hippocampe Astrocytes Neurones Acétylation des histones Transcriptome APOE4 Dementia with Lewy bodies Hippocampus Astrocytes Neurons Histone acetylation Transcriptome 616.85 612.8 572.8 572.6 Démence à corps de Lewy Génétique Apolipoprotéines Histones Acétylation La Maladie à corps de Lewy (MCL) est la deuxième pathologie neurocognitive la plus fréquente, caractérisée par le dépôt pathogène de corps de Lewy constitués d'α-synucléine dans des neurones vulnérables – notamment ceux de l'hippocampe (HC). Le facteur de risque le plus important pour la maladie d'Alzheimer (MA), et récemment démontré pour la MCL, est l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine (APOE4) qui est une lipoprotéine principale dans le système nerveux central jouant un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie lipidique. Dans la première partie de ma thèse, nous avons démontré que l'APOE4 aggrave les déficits cognitifs dans un modèle murin de l’MCL prodromique – ce qui confirme son effet défavorable sur le développement et la progression de la MCL. Cependant, les mécanismes par lesquels l'APOE4 exerce son rôle de facteur de risque restent à élucider. Les mécanismes épigénétiques, tels que l'acétylation des histones, participent aux régulations du traitement de l'information spécifique au type de cellule et de la plasticité neuronale dans l'HC - deux processus altérés dans les maladies neurodégénératives. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons déchiffré les profils d'acétylation des histones et les signatures transcriptomiques des astrocytes et des neurones de l'HC sous l'influence de l'APOE4 et/ou des fibrilles pathologiques d'α-synucléine, afin de recréer un environnement de type MCL. Une réduction prononcée de la biosynthèse du cholestérol dans les astocytes a été détectée sous l'influence de l'APOE4, parallèlement à une dysrégulation de la fonction synaptique dans les neurones. Combiné aux fibrilles d'α-synucléine, l'APOE4 a induit une augmentation du métabolisme énergétique glial et a perturbé la biosynthèse du cholestérol et la fonction synaptique dans les neurones. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d'action. Dementia with Lewy Bodies (DLB) is the second most common neurocognitive pathology characterized by pathogenic deposition of α-synuclein-laden Lewy bodies within vulnerable neurons, including those of the hippocampus (HC). The strongest risk factor for sporadic Alzheimer’s disease (AD), and recently demonstrated for DLB, is the ε4 allele of apolipoprotein (APOE4) that is a major lipoprotein in the central nervous system playing a leading role in maintaining lipid homeostasis. In the first part of my thesis study, we demonstrated that the APOE4 aggravates cognitive deficits in a mouse model of prodromal DLB – corroborating its detrimental effect on DLB development and progression. However, the mechanisms by which APOE4 exerts its role as a risk factor remain unelucidated. Epigenetic mechanisms, such as histone acetylation, are the main regulators of cell-type-specific information processing and neuroplasticity in the HC – both altered in neurodegenerative diseases. Therefore, in the second part of this thesis, we deciphered histone acetylation landscapes and transcriptomic signatures of hippocampal astrocytes and neurons under the influence of APOE4 and/or pathological α-synuclein fibrils mimicking DLB environment. A pronounced reduction in cholesterol biosynthesis in astrocytes was detected under the APOE4 influence, concomitantly with dysregulation of synaptic function in neurons. Combined with α-synuclein fibrils, APOE4 induced an increase in glial energy metabolism and disrupted cholesterol biosynthesis and synaptic function in neurons. These results contribute to a better understanding of APOE4’s pathological mechanisms of action and propose a model of APOE4-driven DLB development and progression. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 23036612 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 https://theses.hal.science/tel-05353729 application/pdf 22683275 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2024/GRGURINA_Iris_2024_ED414.pdf http://www.theses.fr/2024STRAJ013/abes https://theses.hal.science/tel-05353729 https://theses.hal.science/tel-05353729 https://theses.hal.science/tel-05353729 Grgurina Iris 1997-03-29 FR 273346997 09NVRU00SY2 22017097 4200047 https://theses.fr/2024STRAJ013 2024STRAJ013 https://doi.org/10.70675/3df81e60z8473z4583zb0caz68c0af7a8d39 2024-05-31 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Boutillier Anne-Laurence MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 119157764 Dupuis Luc MADS_PRESIDENT_DU_JURY 076496422 Gratuze Maud MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 279313128 Barco Angel MADS_RAPPORTEUR_1 195576330 Marzi Sarah MADS_RAPPORTEUR_2 279312989 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157760308 93782 ddc:610 ddc:570 Boutillier Anne-Laurence Dupuis Luc Gratuze Maud Barco Angel Marzi Sarah École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg) PDF 23036612 confidentialité 2024-05-31 2025-11-01 confidentialité 2024-05-31 2025-11-01 restriction 2024-05-31 2025-11-01 confidentialité 2024-05-31 2025-11-01 confidentialité 2024-05-31 2025-11-01