Note ABES Regulation of the diacylglycerol kinase kappa (DGKk) by FMRP and its dysregulation in Fragile X Syndrome Régulation de la diacylglycérol kinase kappa (DGKk) par FMRP et sa dérégulation dans le syndrome de l’X Fragile FXS FMRP DGKκ Signalisation Modèle souris Contrôle traductionnel M6A FXS FMRP DGKκ Signaling Mouse model Translation control M6A 616.85 572.8 Syndrome de l'X fragile Interactions ARN-protéine Expression génique Le syndrome de l'X fragile (FXS) est la principale cause familiale de déficience intellectuelle et d'autisme. Le FXS résulte de la perte d’expression de la protéine de liaison aux ARN, FMRP. L’équipe a précédemment découvert que l'ARNm de la diacylglycérol kinase kappa (DGKκ) est une cible principale de FMRP. DGKκ est une enzyme régulatrice de la signalisation lipidique dont la perte d’expression dans le FXS pourrait expliquer les phénotypes observés. Nous avons démontré que la réexpression de DGKκ dans le cerveau de souris Fmr1-KO à l'aide d’un vecteur viral adéno-associé corrige à long terme les principaux phénotypes du FXS. Par ailleurs, nous avons identifié le site de liaison de FMRP sur l'ARNm de DGKκ et déterminé la contribution des modifications m6A dans la liaison de FMRP et le contrôle traductionnel de DGKκ. De plus, nous avons mis en évidence les fonctions neurologiques de DGKκ grâce à la caractérisation du modèle murin Dgkk-KO qui reproduit des phénotypes de type FXS. Ainsi, cette étude démontre le rôle crucial de DGKκ dans le cerveau et sa contribution dans FXS, et permet de proposer un nouveau modèle par lequel FMRP contrôle l'expression d’une cible d'ARNm. Fragile X syndrome (FXS) is the main cause of inherited intellectual disability and autism. FXS results from the lack of FMRP that leads to aberrant neuronal protein synthesis associated with neurological alterations. The team found that diacylglycerol kinase kappa (DGKκ) is a primary mRNA target of FMRP in cortical neurons. DGKκ is an enzyme regulating lipid signaling whose downregulation upon loss of FMRP could account for several main alterations observed in FXS. We demonstrated that the reexpression of DGKκ into the brains of Fmr1-KO mice using adeno-associated viral vectors provides long-term correction of the core FXS phenotypes. We identified the binding site of FMRP on DGKκ mRNA and underscored the contribution of m6A RNA modifications in FMRP binding to DGKκ mRNA and its translational control. Additionally, we evidenced the contribution of DGKκ to neurological functions by the characterization of the Dgkk-KO mouse model that recapitulates hallmarks of FXS phenotypes. Overall, this study demonstrates the pivotal role of DGKκ in brain functions and its contributions to FXS, and proposes a novel model by which FMRP controls the expression of an mRNA target. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 13010567 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 application/pdf 13216957 http://www.theses.fr/2024STRAJ031/document http://www.theses.fr/2024STRAJ031/abes Çakil Oktay 1997-06-03 FR 28120795X 1908001459E 21800330 4200047 https://theses.fr/2024STRAJ031 2024STRAJ031 https://doi.org/10.70675/bfbf31bbze1a4z494bz9a4fz1f59d66713eb 2024-09-18 Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Moine Hervé MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 134541545 Charlet-Berguerand Nicolas MADS_PRESIDENT_DU_JURY 089052471 Chekulaeva Marina MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 281193045 Bardoni Barbara MADS_RAPPORTEUR_1 167134469 Roignant Jean-Yves MADS_RAPPORTEUR_2 089048261 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Moine Hervé Charlet-Berguerand Nicolas Chekulaeva Marina Bardoni Barbara Roignant Jean-Yves École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 13010567 confidentialité 2024-09-18 2026-09-18 confidentialité 2024-09-18 2026-09-18 restriction 2024-09-18 2026-09-18 confidentialité 2024-09-18 2026-09-18 confidentialité 2024-09-18 2026-09-18