Note ABES Craniofacial analysis of Down syndrome rodent models Analyse crâniofaciale des modèles de rongeurs du syndrome de Down Trisomie 21 Syndrome de Down Crâniofacial SD dysmorphie Modèles murins du SD Gènes sensibles au dosage Dyrk1a Ripply3 Tbx1 Syndrome de DiGeorge Trisomy 21 Down syndrome DS craniofacial dysmorphism DS rodent models Dosage-sensitive genes Dyrk1a Ripply3 Tbx1 DiGeorge syndrome 616.858 842 572.8 Trisomie 21 Génétique Trisomie 21 Modèles animaux Phénotype Malformations du crâne Les altérations les plus fréquentes et les plus caractéristiques du syndrome de Down (SD) sont les troubles de l'apprentissage et la dysmorphie crâniofaciale (CF). Le phénotype CF comprend des dimensions réduites de la tête, une brachycéphalie, une région orbitale médio-latérale réduite, une largeur bizygomatique réduite, un petit maxillaire, une petite mandibule et une variabilité individuelle accrue. Jusqu'à présent, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ce phénotype CF restent inconnus. Cette thèse, utilisant un nouveau panel de modèles de rats et de souris, a proposé de nouveaux gènes candidats pour le phénotype SD-CF. Nous avons confirmé le rôle de Dyrk1a dans la brachycéphalie du neurocrâne et identifié le surdosage du facteur de transcription Ripply3 pour le raccourcissement de la face médiane par la sous-régulation de Tbx1, un autre facteur de transcription impliqué dans des phénotypes similaires trouvés dans le syndrome de DiGeorge. Nous avons défini de nouveaux gènes sensibles au dosage responsables des malformations du SD-CF, et de nouveaux modèles ont été proposés pour sauver le phénotype SD-CF. Ces nouvelles connaissances pourraient également permettre de mieux comprendre les phénotypes cérébraux et cardiovasculaires spécifiques observés chez les mutants Tbx1 et les modèles de DS. The most frequent and distinctive alterations found in Down syndrome (DS) are learning disability and craniofacial (CF) dysmorphism. The CF phenotype includes reduced head dimensions, brachycephaly, reduced mediolateral orbital region, reduced bizygomatic breadth, small maxilla, small mandible, and increased individual variability. Until now, the cellular and molecular mechanisms underlying this CF phenotype remain unknown. This thesis, using a new panel of rats and mice models proposed new candidate genes for the DS-CF phenotype. We confirmed the role of Dyrk1a in neurocranium brachycephaly and identified the overdosage of the transcription factor Ripply3 for midface shortening through the downregulation of Tbx1, another transcription factor involved in similar phenotypes was found in Di George Syndrome. We defined new dosage-sensitive genes responsible for DS-CF malformations, and new models were proposed to rescue the DS-CF phenotype. This new knowledge may also lead to insights for specific brain and cardiovascular phenotypes observed in Tbx1 mutants and DS models. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 25945958 https://theses.hal.science/tel-04836957 application/pdf 25910502 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2024/AHUMADA_Jose_2024_ED414.pdf http://www.theses.fr/2024STRAJ041/abes https://theses.hal.science/tel-04836957 https://theses.hal.science/tel-04836957 Ahumada Saavedra José Tomás 1991-09-13 FR 282151095 0EFB1T03L60 21817966 4200047 https://theses.fr/2024STRAJ041 2024STRAJ041 https://doi.org/10.70675/064b45abz323ez478ez93ddz8ce0747170c2 2024-10-24 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bloch-Zupan Agnès MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 081874340 Hérault Yann MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 077172639 Chaussain-Miller Catherine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 074542982 Laverny Gilles MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 263057941 Chaussain-Miller Catherine MADS_RAPPORTEUR_1 074542982 Sanlaville Damien MADS_RAPPORTEUR_2 059247878 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Bloch-Zupan Agnès Hérault Yann Chaussain-Miller Catherine Laverny Gilles Chaussain-Miller Catherine Sanlaville Damien École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 25945958