Mécanismes de formation des lésions athéroscléreuses via la signalisation Wnt5a et son impact sur les troubles cognitifs vasculaires
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 31/12/2026.
  • AccŽs réservé à l'ensemble de la communauté universitaire jusqu'au 31/12/2026 (communication intranet).
 
Auteur : Skeyni, Alaa
Date de soutenance : 04-11-2024

Directeur(s) de thèse : Boucher, Philippe

Président : Metzger, Daniel
Rapporteur(s) : Laffargue, Muriel - Collet, Xavier

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Athérosclérose, Lysosomes, Cholestérol, Wnt5a, PIKfyve, SOCE, LAL, ERAD
Mots-clés :
  • Cholestérol -- Métabolisme
  • Protéines Wnt
  • Inhibiteurs des protéines kinases
  • Lysosomes
Résumé : Partie 1 : Le trafic lysosomal est lié à la détection du cholestérol, jouant un rôle central dans le métabolisme cellulaire et les maladies cardiovasculaires. Nos travaux montrent que Wnt5a est un inhibiteur de PIKfyve et régule les mouvements lysosomaux critiques pour l’homéostasie du cholestérol. La perte de Wnt5a active store-operated calcium entry (SOCE) via Orai1/STIM1, stimule CDK5/p25 et augmente l’activité de PIKfyve, entraînant l’accumulation périnucléaire des lysosomes. Cela empêche la détection du cholestérol par mTORC1. La LAL est dégradée via Endoplasmic reticulum-associated protein degradation (ERAD), provoquant l’accumulation d’esters de cholestérol et activant la biosynthèse endogène. Wnt5a contrôle ainsi le trafic lysosomal, protégeant contre l’accumulation de cholestérol et les maladies cardiovasculaires. Partie 2 : L’insuffisance cognitive vasculaire (ICV) découle des maladies cérébrovasculaires. Chez des souris smLRP1- (modèle d’athérosclérose) nourries au cholestérol, les tests NORT et labyrinthe en Y montrent des déficits de mémoire à long terme (0.54 vs 0.64 ; p=0.0001) et à court terme (58.3 % vs 65.6 % ; p=0.015). L'analyse morphométrie basée sur les voxels (VBM) révèle des changements dans les cortex périrhinal/entorhinal, hippocampe (gyrus dentelé/CA1), striatum et amygdale. L’imagerie par tenseur de diffusion (ITD) montre une augmentation d’anisotropie fractionnaire et une réduction de diffusivité radiale, diffusivité moyenne et diffusivité axiale, indiquant des altérations microstructurales dans la matière grise. L’IRM fonctionnelle révèle une hyperconnectivité entre le cortex entorhinal et le réseau par défaut. Nos résultats montrent pour la première fois que l’athérosclérose peut causer une pathologie ressemblant à l’ICV et des déficits mnésiques chez la souris.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2024STRAJ049
Type de ressource : Thèse