Note ABES Structural dynamics of the nuclear receptor PPARgamma Dynamique structurale du récepteur nucléaire PPARgamma PPARgamma Récepteur nucléaire Dynamique moléculaire Mouvements corrélés PPARgamma Nuclear receptor Simulations Molecular dynamics Collective motions 572.6 572.8 Récepteur PPAR gamma Récepteurs nucléaires (biochimie) Dynamique moléculaire Modèles mathématiques Facteurs de transcription PPARgamma est un régulateur du métabolisme des lipides, et les changements dans sa dynamique structurale sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. L’étude au niveau atomique des mécanismes moléculaires sous-tendant ces effets dynamiques implique de caractériser les mouvements, et en particulier les mouvements collectifs. L'objectif de cette thèse était de développer une nouvelle approche pour mesurer les propriétés physiques directement liées aux changements dans la dynamique structurale collective à basse fréquence des protéines. Nous présentons une méthodologie originale qui combine des simulations de dynamique moléculaire et de la spectroscopie IR lointain, appelée « Ensemble Averaged Normal Modes ». Le protocole développé a été appliqué à PPARgamma, en particulier son domaine de liaison au ligand (LBD) sauvage dans les formes apo et holo (lié à l'agoniste GW1929) ainsi qu’à deux mutants associés au cancer (T4757M et F310S). Une deuxième étude portait sur des effets de la polarisation sur les mouvements collectifs de PPARgamma. PPARgamma is a regulator of lipid metabolism and is implicated in many different physiological and pathological processes. It acts as an allosteric hub receiving chemical signals that are then translated into biological responses. This action depends on changes in its conformation and its structural dynamics, the latter being difficult to quantify. An atomic level understanding of the molecular mechanisms PPARgamma activity can be understood by studying the underlying structural dynamics, particularly those of collective motions. We developed an integrated approach to study low frequency collective structural dynamics of proteins. It is a combined far infrared spectroscopy – molecular dynamics simulation approach called “Ensemble Averaged Normal Modes”. This allowed us to characterize protein fluctuations, computed IR spectra, and correlated motions. Developed protocol was applied to PPARgamma ligand-binding domain, in apo and holo forms (bound to agonist ligand GW1929) and two cancer-associated mutants (T4757M and F310S). Collective motions of PPARgamma were further studied through simulations incorporating polarization effects. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 213828698 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2024/MILINSKI_Ana_2024_ED414.pdf http://www.theses.fr/2024STRAJ074/abes https://theses.hal.science/tel-05442462 https://theses.hal.science/tel-05442462 https://theses.hal.science/tel-05442462 https://theses.hal.science/tel-05442462 Milinski Ana 1996-03-24 FR 283319062 0EFB1Q01NJ5 21512419 4200047 https://theses.fr/2024STRAJ074 2024STRAJ074 https://doi.org/10.70675/f994d92cz07edz4bcczab82z938d8f8c49be 2024-12-17 Biophysique et biologie structurale Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Stote Roland MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 103946640 Dejaegere Annick MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 084166061 Baud Stéphanie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 09021806X Le Maire-Coirier Albane MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 137345410 Spichty Martin‏ MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 202444295 Baud Stéphanie MADS_RAPPORTEUR_1 09021806X Zoete Vincent MADS_RAPPORTEUR_2 123330599 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 Stote Roland Dejaegere Annick Baud Stéphanie Le Maire-Coirier Albane Spichty Martin‏ Baud Stéphanie Zoete Vincent École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 213828698 confidentialité 2024-12-17 2025-12-31 confidentialité 2024-12-17 2025-12-31 confidentialité 2024-12-17 2025-12-31 confidentialité 2024-12-17 2025-12-31