Note ABES Identification of hypermethylated tumor suppressor genes in gastric cancer cells : therapeutic interest of GSK3484862 Identification de gènes suppresseurs de tumeurs hyperméthylés dans les cellules cancéreuses gastriques : intérêt thérapeutique du GSK3484862 Cancer gastrique Méthylation de l’ADN GSK3484862 Chimiorésistance Voie de signalisation de p53 CCNA1 BNIP3 Gastric cancer DNA methylation GSK3484862 Chemoresistance P53 signaling pathway CCNA1 BNIP3 616.99 572.8 Estomac Cancer Chimiothérapie Estomac Cancer Résistance aux médicaments Méthylation Le cancer gastrique (CG) est une pathologie agressive ayant un taux de survie à 5 ans < 30%, ce qui peut être expliqué par la chimiorésistance des cellules tumorales. L’un des mécanismes de résistance est l’hyperméthylation des gènes impliqués dans la réponse à la chimiothérapie. La méthylation de l’ADN étant un processus réversible, effacer l’hyperméthylation aberrante pourrait être une thérapie alternative. Pour ma thèse, j’ai évalué l’intérêt thérapeutique du GSK3484862 (GSK), un inhibiteur de l’ADN méthyltransférase 1 innovant, dans le CG. Le GSK a montré un effet cytostatique dans les lignées AGS et NUGC3 mais a induit une chimiorésistance à l’oxaliplatine (OXA). Avec une étude transcriptomique, j’ai identifié CCNA1 et BNIP3 comme gènes hyperméthylés pouvant jouer un rôle dans la chimiorésistance. La surexpression de CCNA1 et BNIP3 a sensibilisé les 2 lignées à l’OXA. Ainsi, GSK n’est pas un candidat idéal pour traitement le CG, alors que CCNA1 et BNIP3 sont de bons gènes candidats pour développer une approche de déméthylation ciblée pour surmonter la résistance, ce qui permettrait de réduire les doses de la chimiothérapie et les effets secondaires. Gastric cancer (GC) is an aggressive pathology with a 5-year survival rate < 30%, which can be explained by the chemoresistance of tumor cells. One of the resistance mechanisms is the hypermethylation of genes involved in the response to chemotherapy. As DNA methylation is a reversible process, erasing aberrant hypermethylation could be an alternative therapy. For my PhD project, I evaluated the therapeutic interest of GSK3484862 (GSK), an innovative DNA methyltransferase 1 inhibitor, in GC. GSK showed a cytostatic effect in AGS and NUGC3 cell lines but induced resistance to oxaliplatin (OXA). Through a transcriptomic study, I identified CCNA1 and BNIP3 as hypermethylated genes that may play a role in the chemoresistance of GC cells. Overexpression of CCNA1 and BNIP3 sensitized AGS and NUGC3 to OXA. Thus, GSK is not a good candidate for treating patients with GC, whereas CCNA1 and BNIP3 are good candidate genes for developing a targeted demethylation approach to overcome the resistance of GC cells towards OXA, which might lead to reduced doses of chemotherapeutics and severity of side effects. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 7113403 http://www.theses.fr/2024STRAE098/document http://www.theses.fr/2024STRAJ098/abes Wu Mingyi 1995-08-28 FR 283864370 0BML9P05K97 21910421 4200047 https://theses.fr/2024STRAJ098 2024STRAJ098 https://doi.org/10.70675/431d4b8cz47cbz4ee2zbe45z68d55eb8f19a 2024-12-09 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Mellitzer Georg MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 143755897 Weber Michaël MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 078857430 Schreiber Valérie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 076534235 Haumaitre Cécile MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 093325347 Touati Eliette MADS_RAPPORTEUR_1 031796303 Grandemange Stéphanie MADS_RAPPORTEUR_2 098046896 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Médecine Cardiovasculaire Translationnelle (Strasbourg ; 2024-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 275272451 1187937 ddc:610 ddc:570 Mellitzer Georg Weber Michaël Schreiber Valérie Haumaitre Cécile Touati Eliette Grandemange Stéphanie École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Médecine Cardiovasculaire Translationnelle (Strasbourg ; 2024-....) PDF 7113403 confidentialité 2024-12-09 2028-12-31 confidentialité 2024-12-09 2028-12-31 confidentialité 2024-12-09 2028-12-31 confidentialité 2024-12-09 2028-12-31