Note ABES Étude des effecteurs YAP/TAZ de la voie Hippo dans le cancer gastrique Study of YAP/TAZ effectors of the Hippo pathway in gastric cancer Cancer gastrique YAP/TAZ SCRIB Réponse intégrée au stress Tumoroïdes Gastric cancer YAP/TAZ SCRIB Integrated stress response Tumoroids 616.99 572.6 Estomac Cancer Génétique Voie de signalisation Hippo Facteurs de transcription Le cancer gastrique (CG) est la 5ème cause de mortalité par cancer dans le monde en 2020, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 25%. La voie de signalisation Hippo, impliquée dans le contrôle de la taille des organes et l’homéostasie tissulaire, joue un rôle clé dans la tumorigenèse du CG, en régulant les cofacteurs transcriptionnels YAP et TAZ. SCRIB, une protéine régulatrice de la polarité cellulaire, pourrait jouer un rôle dans la régulation de la voie Hippo. L’extinction de SCRIB par un siARN induit une diminution de la prolifération et de la migration des lignées de CG (AGS et KATO-III) ainsi qu’une diminution de l’expression des gènes canoniques de la voie Hippo (CTGF, CYR61, ANKRD1). Le rôle pro-prolifératif de SCRIB dans ces lignées pourrait être associé à sa mauvaise localisation cellulaire. L’impact de YAP et TAZ sur la prolifération des lignées de CG a été évalué. L’extinction de YAP/TAZ par des siARN diminue significativement la prolifération des lignées AGS et MKN-74. Une analyse transcriptomique (RNAseq) a révélé que l’extinction de YAP et TAZ perturbe l'expression des gènes impliqués dans la réponse intégrée au stress (ISR), notamment ceux contrôlés par le facteur de transcription ATF4. Ce travail met en lumière une interconnexion entre les facteurs YAP/TAZ et ATF4 et leur impact sur la prolifération et la survie des cellules cancéreuses gastriques. De plus, YAP/TAZ participe à la résistance des lignées de CG (AGS) à des traitements anticancéreux, tels que l'oxaliplatine, et le sorafenib. Enfin, un troisième volet de mon travail a porté sur la mise en place de modèles d’organoïdes et de tumoroïdes gastriques. En conclusion, cette étude met en lumière la complexité et l'hétérogénéité du cancer gastrique. SCRIB semble avoir un rôle pro-prolifératif dans certaines lignées de CG, en lien avec la dérégulation de la voie Hippo, tandis que les protéines YAP/TAZ apparaissent essentielles à la survie et à la sensibilité aux traitements chimiothérapeutiques de lignées de CG Gastric cancer (GC) is the 5th leading cause of cancer death worldwide in 2020, with a 5-year survival rate of less than 25%. The Hippo signaling pathway, involved in organ size control and tissue homeostasis, plays a key role in GC tumorigenesis, by regulating transcriptional cofactors YAP and TAZ. SCRIB, a cell polarity regulatory protein, may play a role in regulating the Hippo pathway. Knockdown of SCRIB by siRNA induced a decrease proliferation and migration of CG lines (AGS and KATO-III), as well as a decrease in the expression of canonical Hippo pathway genes (CTGF, CYR61, ANKRD1). The pro-proliferative role of SCRIB in these cell lines might be associated with its cellular mislocalization. The impact of YAP and TAZ on the proliferation of CG lines was assessed. The siRNA- mediated silencing of YAP/TAZ significantly reduced the proliferation of AGS and MKN-74 cell lines. Transcriptomic analysis (RNAseq) revealed that YAP and TAZ silencing disrupts the expression of genes involved in the integrated stress response (ISR), notably those controlled by the ATF4 transcription factor. This work highlights an interconnection between the YAP/TAZ and ATF4 factors and their impact on GC cell proliferation and survival. Moreover, YAP/TAZ were involved in the sensitivity of CG lines (AGS) to anticancer drugs such as oxaliplatin and sorafenib. Finally, a third aspect of my work involved the establishment of gastric organoid and tumoroid models. In conclusion, this study highlights the complexity and heterogeneity of gastric cancer. SCRIB appears to have a pro-proliferative role in some GC lines, linked to deregulation of the Hippo pathway, while YAP/TAZ proteins appear essential for survival and sensitivity to chemotherapeutic treatments in GC lines. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 13496938 http://www.theses.fr/2024STRAJ099/document http://www.theses.fr/2024STRAJ099/abes Recberlik Sevda 1997-05-26 FR 27411237X 1408037111W 21807587 4200047 https://theses.fr/2024STRAJ099 2024STRAJ099 https://doi.org/10.70675/b3b622e9z9cf5z4272z8b62z05167bda2d90 2024-11-26 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Masson Murielle MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 196461138 Mellitzer Georg MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 143755897 Martin Sophie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 07425894X Touzé Antoine MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 12461258X Varon Christine MADS_RAPPORTEUR_1 102771022 102771022 Djiane Alexandre MADS_RAPPORTEUR_2 203602455 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Médecine Cardiovasculaire Translationnelle (Strasbourg ; 2024-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 275272451 1187937 ddc:610 ddc:570 Masson Murielle Mellitzer Georg Martin Sophie Touzé Antoine Varon Christine Djiane Alexandre École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Médecine Cardiovasculaire Translationnelle (Strasbourg ; 2024-....) PDF 13496938 confidentialité 2024-11-26 2030-01-01 confidentialité 2024-11-26 2030-01-01 confidentialité 2024-11-26 2030-01-01 confidentialité 2024-11-26 2030-01-01