Note ABES Catalytic strategies designed for precise framework alteration : navigating the uncharted chemical space for drug discovery Stratégies catalytiques conçues pour la modification précise de squelettes moléculaires Catalyse Synthèse Produit naturel Découverte de médicaments Bioactivité Modification précise de squelettes moléculaires Réaction à plusieurs composants Métathèse des oléfines Docking Catalysis Synthesis Natural product Drug discovery Bioactivity Precise framework alteration Multicomponent reaction Olefin metathesis Docking 547.1 Synthèse (chimie) Catalyse Métathèse (chimie) Chimie organique Nous avons introduit deux stratégies programmables pour obtenir des modifications précises squelette moléculaire de produits naturels complexes—une synthèse de base progressivement divergente et un stratagème d'édition à un stade avancé. Le développement d'un processus catalytique est au cœur de la première stratégie. Grâce à un réseau progressivement divergent, nous avons synthétisé un alcaloïde rare et ses analogues squelettiques. Le pivot de la seconde stratégie est la métathèse des oléfines (OM), y compris l'éthénolyse, la métathèse croisée et la métathèse de fermeture de cycle qui sont catalysées par divers complexes de Ru, W et Mo. La MO et d'autres réactions clés nous ont permis de synthétiser une série d'analogues squelettiques de l'épothilone. Les tests in vitro, les études de « docking » et la dynamique moléculaire valident notre approche et soulignent qu'un remodelage précis du cadre peut conduire à des pistes non naturelles intéressantes. We introduced two programmable strategies to achieve precise skeletal alterations on complex natural products—a progressively divergent ground-up synthesis scheme and a late-stage editing stratagem. Central to the former is the development of a catalytic enantioselective multicomponent process affording a primary hub, transformation of which by a progressively divergent network delivered a scarce alkaloid and its precision skeletal analogs. The linchpin of the latter strategy is the tactical use of olefin metathesis (OM) reactions, including ethenolysis, cross-metathesis, and ring-closing metathesis that are catalyzed by various Ru-, W-, and Mo-complexes. The confluence of OM and other key reactions led us to synthesize an array of skeletally altered epothilone C analogs. In vitro testing, docking, and molecular dynamics validate our approach and justify our contention that precise framework remodeling can lead to the identification of exciting non-natural leads. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 52658880 https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2025/Li_Xinghan_2025_ED222.pdf http://www.theses.fr/2025STRAF001/abes Li Xinghan 1996-08-13 CN 283869771 0EFB1V04JA0 22022225 4200003 https://theses.fr/2025STRAF001 2025STRAF001 https://doi.org/10.70675/3b297eccz9f61z44d2zb4e3z0aac3cea991c 2025-01-20 Chimie organique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Hoveyda Amir MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 266743625 Lee Ai-Lan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 283870052 Romiti Filipo MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 283870168 Bizet Vincent MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 166815756 Morken James MADS_RAPPORTEUR_1 283869917 Dixon Darren MADS_RAPPORTEUR_2 283869933 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207480 157760227 ddc:540 Hoveyda Amir Lee Ai-Lan Romiti Filipo Bizet Vincent Morken James Dixon Darren École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires (Strasbourg) PDF 52658880 restriction 2025-01-20 2027-01-20 restriction 2025-01-20 2027-01-20