Note ABES Conception et développement de formulations innovantes d’antidotes contre des intoxications par des agents chimiques de guerre Design and development of innovative formulations for antidotes against poisoning by chemical warfare agents Antidote formulé Agent neurotoxique organophosphoré Réactivateur de l’acétylcholinestérase Cyclodextrine Formulated antidote Organophosphorus nerve agents Acetylcholinesterase reactivator Cyclodextrin Conception et développement de formulations innovantes d’antidotes contre des intoxications par des agents chimiques de guerre Léa THIBERVILLE 572 Acétylcholinestérase Cyclodextrines Biochimie Antidotes Chimie pharmaceutique L’inefficacité des antidotes commercialisés contre les agents neurotoxiques (VX, sarin…) souligne la nécessité de développer des alternatives thérapeutiques. Dans ce contexte, de nouveaux antidotes hybrides, portant un motif 3-hydroxy-2-pyridinaldoxime, ont été conçus. Parmi eux, la JDS364.HCl a montré une efficacité prometteuse de réactivation in vitro de l’acétylcholinestérase inhibée par les agents neurotoxiques mais a présenté une faible stabilité en solution aqueuse. Pour surmonter cette limitation, ce projet a conduit au développement et à la caractérisation de formulations innovantes, associant la JDS364.HCl avec des cyclodextrines (CD). Ces formulations ont empêché la précipitation de l’antidote en solution aqueuse, amélioré sa stabilité plasmatique et limité les interactions avec les constituants sanguins. Après administration intraveineuse des complexes JDS364.HCl : HP-β-CD chez des souris SWISS, l’antidote a atteint le cerveau, sa cible thérapeutique. Cette formulation de complexes JDS364.HCl : HP-β-CD a finalement permis d’obtenir une meilleure protection contre le VX in vivo par rapport à un traitement avec la JDS364.HCl non formulée. Des optimisations restent toutefois nécessaires pour limiter la métabolisation et la toxicité de l’antidote et ainsi renforcer son efficacité thérapeutique. The limited efficacy of marketed antidotes against nerve agents (e.g. VX, sarin) highlights the urgent need to develop therapeutic alternatives. In this context, novel hybrid antidotes, bearing a 3-hydroxy-2-pyridinaldoxime moiety, have been designed. Among them, the compound JDS364.HCl showed promising in vitro reactivation efficacy of acetylcholinesterase inhibited by nerve agents, but poor stability in aqueous medium. To address this limitation, this project led to the development and characterization of innovative formulations combining JDS364.HCl with cyclodextrins (CD). These formulations prevented antidote precipitation in aqueous medium, enhanced plasma stability, and reduced interactions with blood components. Moreover, following intravenous administration of the JDS364.HCl: HP-β-CD complexes to SWISS mice, the antidote reached the brain, its therapeutic target. This formulation ultimately provided better protection against VX in vivo than the non-formulated JDS364.HCl. However, further optimization is still required to reduce the metabolism and toxicity of the antidote, thereby enhancing its therapeutic efficacy. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6666068 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2025/Thiberville_Lea_2025_ED222.pdf http://www.theses.fr/2025STRAF035/abes Thiberville Léa 1999-11-08 FR 292089775 2510076725S 22218536 4200003 https://theses.fr/2025STRAF035 2025STRAF035 https://doi.org/10.70675/409026bfza844z4adfz8812zf2ce52d75de4 2025-10-21 Chimie biologique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Baati Rachid MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 153377429 Faivre Vincent MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 077365666 Tsapis Nicolas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_3 157609979 Chassaing Stefan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 11366687X Malzert-Fréon Aurélie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 117735051 Dias José MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 26123837X Djedaïni-Pilard Florence MADS_RAPPORTEUR_1 070361053 Roger Émilie MADS_RAPPORTEUR_2 113628749 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 255208 157548457 ddc:570 Baati Rachid Faivre Vincent Tsapis Nicolas Chassaing Stefan Malzert-Fréon Aurélie Dias José Djedaïni-Pilard Florence Roger Émilie École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....) PDF 6666068 confidentialité 2025-10-21 2028-10-21 confidentialité 2025-10-21 2028-10-21 confidentialité 2025-10-21 2028-10-21 confidentialité 2025-10-21 2028-10-21