Développement de PROTACs ciblant des kinases pour le traitement des cancers
Development of PROTACs targeting kinases for the treatment of cancers
CDK5
PROTACs
Inhibition orthostérique
Modulation allostérique
2,3-benzodiazépine
2,3-benzoxazépin-4-one
1,2,5-triazépin-3-one
CDK5
PROTACs
Orthosteric inhibition
Allosteric modulation
2,3-benzodiazepine
2,3-benzoxazepin-4-one
1,2,5-triazepin-3-one
615.19
572.7
PROTAC
Sérine / thréonine kinases
Allostérie
Benzodiazépines
Les métastases, responsables de la majorité des décès par cancer, demeurent difficiles à traiter, en raison d’une pathogénèse très complexe. CDK5, joue un rôle clé dans la migration et l’invasion tumorale. Son inhibition perturbe la polarité cellulaire et réduit la dissémination métastatique. Malgré cela, aucun inhibiteur sélectif de CDK5 n’a atteint le stade clinique. Ce projet vise le développement de PROTACs ciblant CDK5 selon deux approches différentes : orthostérique, utilisant des inhibiteurs ATP-compétitifs hautement sélectifs, et allostérique, exploitant des modulateurs identifiés au laboratoire. Cette double stratégie permettra de caractériser le rôle de CDK5 dans la migration cellulaire et de valider le mécanisme allostérique de nos modulateurs via la dégradation de CDK5. Parallèlement, ce projet intègre également un axe dédié à la diversité moléculaire, avec la conception de nouveaux châssis, la 2,3-benzoxazépin-4-one et 1,2,5-triazépin-3-one.
Metastases, responsible for the majority of cancer-related deaths, remain difficult to treat due to a highly complex pathogenesis. CDK5 plays a key role in tumor cell migration and invasion. Its inhibition disrupts cell polarity and reduces metastatic dissemination. However, no selective CDK5 inhibitor has reached the clinical stage. This project aims to develop PROTACs targeting CDK5 via two different approaches: orthosteric, using highly selective ATP-competitive inhibitors, and allosteric, exploiting modulators identified in the laboratory. This dual strategy will allow the characterization of CDK5’s role in cell migration and the validation of the allosteric mechanism of our modulators via CDK5 degradation. Additionally, the project includes a molecular diversity axis, focusing on the design of new scaffolds, including 2,3-benzoxazepin-4-one and 1,2,5-triazepin-3-one.
Electronic Thesis or Dissertation
Text
fr
PDF
7951213
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2025/Ouadfel_Lydia_2025_ED222.pdf
http://www.theses.fr/2025STRAF053/abes
Ouadfel
Lydia
1997-01-24
FR
293328706
193277901DB
22013503
4200003
https://theses.fr/2025STRAF053
2025STRAF053
https://doi.org/10.70675/7ee7ca70zd98dz4f34z894ez2ac0427f8c5c
2025-11-25
Chimie
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Bihel
Frédéric
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1
177118180
Schmitt
Martine
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2
079364020
Pytkowicz
Julien
MADS_PRESIDENT_DU_JURY
071042539
Pytkowicz
Julien
MADS_RAPPORTEUR_1
071042539
Melnyk
Patricia
MADS_RAPPORTEUR_2
120185156
École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
MADS_ECOLE_DOCTORALE_1
222
156504081
Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1
207869
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ddc:610
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Bihel
Frédéric
Schmitt
Martine
Pytkowicz
Julien
Pytkowicz
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École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
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