Note ABES Conception rationnelle des agonistes, antagonistes et modulateurs allostériques des récepteurs synaptiques Rational design of agonists, antagonists and allosteric modulators of synaptic receptors Dynamique moléculaire QM/MM GlyR NAChR AChBP ABFE RBFE Modèle de Monod-Wyman-Changeux Pharmacologie Apprentissage actif Criblage virtuel PLGIC Prédictions d'énergie libre Champs de force Interactions cation-π Récepteurs synaptiques Neurotransmetteurs agonistes Molecular dynamics QM/MM GlyR NAChR AChBP ABFE RBFE Monod-Wyman-Changeux model Pharmacology Active learning Virtual screening PLGIC Free energy predictions Force fields Cation-π interactions Synaptic receptors Agonist neurotransmitters 541.2 Dynamique moléculaire Pharmacologie Apprentissage actif (intelligence artificielle) Criblage pharmacologique Champs de force (chimie) Neurotransmetteurs -- Récepteurs Neurotransmetteurs -- Récepteurs Les canaux ioniques pentamériques ligand-dépendants (pLGIC) assurent la transmission synaptique ; leur dysfonctionnement est à l'origine de troubles neurologiques, ce qui en fait des cibles thérapeutiques intéressantes. Cette thèse propose une preuve de principe in silico du cadre Monod-Wyman-Changeux (MWC) de la pharmacologie des modulateurs pLGIC. Grâce à la dynamique moléculaire QM/MM, nous montrons que les champs de force standards reproduisent la position du neurotransmetteur dans le récepteur de la glycine (GlyR). Ensuite, sur le substitut du récepteur nicotinique de l'acétylcholine, nous testons les calculs d'énergie libre de liaison, obtenant une bonne concordance avec l'expérience. Sur cette base, nous classons les modulateurs GlyR par force agoniste via des calculs d'énergie libre de liaison. Enfin, nous présentons un processus de criblage virtuel couplant l'apprentissage actif aux calculs d'énergie libre, ouvrant la voie à la conception rationnelle de modulateurs pLGIC. Pentameric ligand-gated ion channels (pLGICs) mediate fast synaptic transmission; their dysfunction underlies major neurological disorders, making them compelling drug targets. This Thesis delivers an in silico proof-of-principle of the Monod-Wyman-Changeux (MWC) framework extended to the pharmacology of pLGIC modulators. Using advanced QM/MM molecular dynamics, we show that standard force fields reproduce the neurotransmitter pose and interactions in the orthosteric site of the glycine receptor (GlyR). Then, on the extracellular surrogate of the nicotinic acetylcholine receptor, we test absolute binding free energy calculations, obtaining good agreement with experiment. Building on this, we rank GlyR modulators by agonistic strength via relative binding free energy calculations. Finally, we outline a scalable virtual-screening workflow coupling active learning with absolute binding free energy calculations, paving the way to rational design of pLGIC modulators. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 9637534 https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2025/SInenka_Hryhory_2025_ED222.pdf Sinenka Hryhory 1998-07-13 FR 293574413 223072280HF 22221509 4200003 https://theses.fr/2025STRAF056 2025STRAF056 https://doi.org/10.70675/80c26177z9445z4b91z9509z697acf45596b 2025-11-17 Chimie informatique et théorique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Cecchini Marco MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 3100 190234326 Dejaegere Annick MADS_PRESIDENT_DU_JURY 084166061 Dehez François MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 069628491 Rossetti Giulia MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 293575053 Spichty Martin‏ MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 202444295 Curutchet Carles MADS_RAPPORTEUR_1 263081648 Dehez François MADS_RAPPORTEUR_2 069628491 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 93761 15677738X ddc:540 Cecchini Marco Dejaegere Annick Dehez François Rossetti Giulia Spichty Martin‏ Curutchet Carles Dehez François École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) PDF 9637534 confidentialité 2025-11-17 2026-09-01 confidentialité 2025-11-17 2026-09-01 confidentialité 2025-11-17 2026-09-01