Note ABES Développement de nouveaux antagonistes de RCPG pour le traitement des douleurs chroniques Development of new GPCR antagonists for the treatment of chronic pain Douleur chronique Chimie médicinale Récepteur PrRP Relation structure-activité Antagoniste Pharmacologique Chronic pain Medicinal chemistry PrRP receptor Structure-activity relationship Pharmacological antagonist 547 Douleur chronique Chimie pharmaceutique Relations structure-activité Face aux limites des traitements de la douleur chronique, cette thèse vise le développement d'analgésiques non-opioïdes en ciblant le récepteur neuropeptidergique PrRPR. Partant d'un composé initial, une stratégie d'optimisation itérative par chimie médicinale a permis d'établir des relations structure-activité robustes. Ces travaux ont abouti à des antagonistes puissants de la cible, avec des affinités atteignant la gamme picomolaire. La preuve de concept a été établie in vivo, le composé phare démontrant une efficacité anti-hyperalgésique significative par voie orale dans des modèles précliniques de douleurs inflammatoire et neuropathique. L'étude a aussi révélé des défis translationnels majeurs, notamment un profil d'induction métabolique et une affinité parasite pour le canal hERG, liés à des motifs structuraux spécifiques. Des stratégies de conception rationnelle ont alors été validées pour mitiger ces risques, posant les bases solides pour le développement d'un candidat-médicament first-in-class. Given the limitations of chronic pain treatments, this thesis aims to develop non-opioid analgesics by targeting the neuropeptidergic receptor PrRPR. Starting from an initial compound, an iterative optimization strategy through medicinal chemistry enabled the establishment of robust structure-activity relationships. This work resulted in potent antagonists of the target, with affinities reaching the picomolar range. Proof of concept was established in vivo, with the lead compound demonstrating significant anti-hyperalgesic efficacy via oral administration in preclinical models of inflammatory and neuropathic pain. The study also revealed major translational challenges, particularly a metabolic induction profile and off-target affinity for the hERG channel, linked to specific structural motifs. Rational design strategies were then validated to mitigate these risks, establishing solid foundations for the development of a first-in-class drug candidate. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6389688 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2025/Natter_Johan_2025_ED222.pdf http://www.theses.fr/2025STRAF068/abes Natter Johan 1995-07-09 FR 273261614 1506007461G 21307279 4200003 https://theses.fr/2025STRAF068 2025STRAF068 https://doi.org/10.70675/fdae25bez7c14z447fza1cdz43320dc3da40 2025-09-22 Chimie organique et médicinale Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bihel Frédéric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 177118180 Schmitt Martine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 079364020 Panossian Armen MADS_PRESIDENT_DU_JURY 132406330 Behr Jean-Bernard MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 079949320 Hallé François MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 188622810 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207869 157623483 ddc:540 Bihel Frédéric Schmitt Martine Panossian Armen Behr Jean-Bernard Hallé François École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 6389688 confidentialité 2025-09-22 2043-01-01 confidentialité 2025-09-22 2043-01-01 confidentialité 2025-09-22 2043-01-01 confidentialité 2025-09-22 2043-01-01