Note ABES Régulation ciblée des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et activation accrue des lymphocytes T dans les tumeurs mammaires pour une amélioration des traitements anticancéreux Regulation of myeloid cells in the bone marrow and increase of activation of T lymphocytes in breast tumors for improved cancer treatments NKG2D Cellules T GMP Clusters NKG2D T cells GMP Clusters 616.99 571.6 Cancer du sein Immunothérapie Récepteurs cellulaires Lymphocytes T Dans cette étude nous avons identifié NKG2D comme une cible thérapeutique prometteuse, en raison de son expression élevée sur une grande proportion de lymphocytes CD8+ infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Cette expression est associée à une meilleure survie des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif traitées par atezolizumab. Par conséquent, nous avons développé des anticorps bispécifiques humains et murins appelés HER2-CRB, avec un bras ciblant HER2 et un autre bras agoniste de NKG2D. Nous avons observé que HER2-CRB pouvait former des synapses immunologiques, induire la production de cytokines, et augmenter la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ stimulés par les HER2-TDB. Les HER2-CRB se sont montrés efficaces dans des modèles de souris humanisées et immunocompétentes, en combinaison avec des TDB, améliorant la fonction effectrice des cellules NK et des lymphocytes T CD8+. Les HER2-CRB sont capable d’activer les cellules NK et les lymphocytes T CD8+, augmentant ainsi l’activité antitumorale et offrant un potentiel de combinaison étendu avec les immunothérapies.Malgré l’augmentation de l’activité des cellules T, nous observons cependant de nombreux mechanismes de resistance. La présence de certains types de cellules myélocytaires contribue à ces méchanismes, il est donc nécessaire de mieux comprendre leur production et régulation. Bien que la production sanguine soit bien comprise à bien des égards, l'organisation spatiale de la différenciation myéloïde au sein de la moelle osseuse reste floue. Dans cette étude, nous avons utilisé l'imagerie pour suivre le comportement des progéniteurs granulocyte/macrophage (GMP) chez les souris pendant la myélopoïèse d'urgence et leucémique. Dans des conditions normales, les GMP individuels sont dispersés dans toute la moelle osseuse. Cependant, pendant la régénération, nous avons observé que les amas de GMP en expansion se regroupent en clusters distincts, qui se différencient ensuite localement en granulocytes. La libération régulée de signaux clés de la niche de la moelle osseuse (SCF, IL-1β, G-CSF, TGFβ et CXCL4) et l'activation d'un réseau de renouvellement des progéniteurs impliquant Irf8 et β-caténine induisent la formation transitoire de ces clusters de GMP en régénération. Dans la leucémie, les clusters de GMP sont continuellement générés en raison de l'activation persistante du réseau de renouvellement et de l'absence de cytokines de terminaison qui rétabliraient normalement la quiescence des cellules souches hématopoïétiques. In this study, we identified NKG2D as a promising therapeutic target due to its high expression on a large proportion of CD8+ T lymphocytes infiltrating tumors in breast cancer. This expression is associated with better survival in patients with triple-negative breast cancer treated with atezolizumab. Therefore, we developed bispecific antibodies, both human and murine, called HER2-CRB, with one arm targeting HER2 and the other acting as an agonist for NKG2D. We observed that HER2-CRB could form immunological synapses, induce cytokine production, and increase the cytotoxicity of NK cells and CD8+ T lymphocytes stimulated by HER2-TDB. HER2-CRB was effective in humanized and immunocompetent mouse models, in combination with TDBs, improving the effector function of NK cells and CD8+ T lymphocytes. HER2-CRB is capable of activating NK cells and CD8+ T lymphocytes, thereby enhancing antitumor activity and offering broad potential for combination with immunotherapies.Despite the increase in T cell activity, however, we observe several resistance mechanisms. The presence of certain types of myelocytic cells contributes to these mechanisms, making it necessary to better understand their production and regulation. Although blood production is well understood in many ways, the spatial organization of myeloid differentiation within the bone marrow remains unclear. In this study, we used imaging to track the behavior of granulocyte/macrophage progenitors (GMPs) in mice during emergency and leukemic myelopoiesis. Under normal conditions, individual GMPs are scattered throughout the bone marrow. However, during regeneration, we observed that expanding GMP clusters group into distinct clusters, which then locally differentiate into granulocytes. The regulated release of key signals from the bone marrow niche (SCF, IL-1β, G-CSF, TGFβ, and CXCL4) and activation of a progenitor renewal network involving Irf8 and β-catenin induce the transient formation of these GMP clusters during regeneration. In leukemia, GMP clusters are continuously generated due to the persistent activation of the renewal network and the absence of termination cytokines that would normally restore the quiescence of hematopoietic stem cells. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 49248362 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2025/HERAULT_Aurelie_2025_ED414.pdf http://www.theses.fr/2025STRAJ003/abes https://theses.hal.science/tel-05050310 https://theses.hal.science/tel-05050310 https://theses.hal.science/tel-05050310 https://theses.hal.science/tel-05050310 Hérault Aurélie 1983-05-09 FR 284479640 https://theses.fr/2025STRAJ003 2025STRAJ003 https://doi.org/10.70675/29bc61c9z7d89z47a2z8956z46f6cff67fbc 2025-01-27 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Georgel Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 160451914 Combroux Isabelle MADS_PRESIDENT_DU_JURY 070268843 Chardès Thierry MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 103139524 Garcia-Leon Maria MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 284482420 Maillier Carole MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 24861052X Detappe Alexandre MADS_RAPPORTEUR_1 203640276 Rubio Marie-Thérèse MADS_RAPPORTEUR_2 149394489 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175164703 222993 ddc:610 ddc:570 Georgel Philippe Combroux Isabelle Chardès Thierry Garcia-Leon Maria Maillier Carole Detappe Alexandre Rubio Marie-Thérèse École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 49248362