Note ABES Proteomic study of mechanisms, targets and potential treatments of neurological disorders associated with RARβ point mutations (MCOPS-12) Étude protéomique des mécanismes, cibles et traitements potentiels des troubles neurologiques associés à des mutations ponctuelles de RARβ (MCOPS-12) Récepteur à l’acide rétinoïque Microphtalmie syndromique MCOPS12 Physiopathologie Striatum Circuits neuronaux Corégulateurs Protéomique Retinoic acid receptor beta Syndromic microphthalmia MCOPS12 Pathophysiology Striatum Neuronal circuits Coregulators Proteomics 612.8 Oeil Malformations Génétique Trétinoïne Récepteurs Protéomique La Microphtalmie Syndromique 12 (MCOPS12) est une maladie rare caractérisée par une gamme de symptômes cliniques, comprenant des déficiences intellectuelles et des troubles moteurs progressifs. MCOPS12 est causée par des mutations ponctuelles de novo dans le gène du récepteur de l'acide rétinoïque bêta (RARβ), un médiateur de la signalisation de la vitamine A essentiel au développement cérébral et aux fonctions neuronales. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents de cette maladie demeurent inconnus, et aucun traitement curatif n'est actuellement disponible. Par conséquent, l'objectif global de cette thèse est d'identifier les mécanismes potentiels contribuant à la physiopathologie de MCOPS12 et par la suite proposer des traitements pharmacologiques pour prévenir ou atténuer les symptômes associés. Plus précisément, ce travail utilise des approches protéomiques pour analyser l'impact des mutations du RARβ sur la composition de son complexe protéique ainsi que sur la communication neuronale dans le striatum. Notre étude a identifié un renforcement de la signalisation glutamatergique et dopaminergique dans le striatum des modèles murins de MCOPS12. La modulation pharmacologique de ces voies a montré des effets bénéfiques dans la normalisation de certains symptômes associés à cette maladie. De plus, nos résultats démontrent que différentes mutations du RARβ modifient la composition des protéines interagissant avec RARβ de manière spécifique à la mutation. L'altération des interactions avec les corégulateurs révélée dans des lignées cellulaires de neuroblastome humain pourrait être à l'origine du contrôle transcriptionnel perturbé, conduisant ainsi à MCOPS12. Syndromic Microphthalmia 12 (MCOPS12) is a rare syndromic disorder characterized by a range of clinical symptoms, including intellectual disabilities and progressive motor impairments. MCOPS12 is caused by de novo point mutations in the retinoic acid receptor beta (RARβ) gene, a mediator of vitamin A signaling essential for brain development and neural functions. Importantly, the underlying pathophysiological mechanisms of this disease remains unknown, and no curative treatment is currently available. Therefore, the overall aim of this thesis is to identify potential mechanisms contributing to MCOPS12 pathophysiology and to propose pharmacological treatments for preventing or alleviating associated symptoms. Specifically, this work employs proteomics approaches to interrogate the impact of RARβ mutations on the composition of RARϐ protein complex as well as on neuronal communication in the striatum. Our study identified enhanced glutamatergic and dopaminergic signaling in the striatum of MCOPS12 mouse models. Pharmacological targeting of these pathways showed some beneficial effects in normalizing selected MCOPS12-associated symptoms. Furthermore, our results demonstrate that different RARβ mutations alter composition of proteins interacting with RARϐ in a mutation-specific manner. Alteration of interactions with coregulators revealed in human neuroblastoma cell lines, may underlie to disrupted transcriptional control leading thereby to MCOPS12. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 11519019 http://www.theses.fr/2025STRAJ007/document Semaan Hanna 1998-01-24 FR 284545775 213095332JJ 22124253 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ007 2025STRAJ007 https://doi.org/10.70675/90439231zc127z4a7fzb354z96e9c10f9dee 2025-04-11 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Krezel Wojciech MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 124423396 Schaeffer-Reiss Christine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 12762998X Carapito Christine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 135428866 Taylor Verdon MADS_RAPPORTEUR_1 284546100 Le Romancer Muriel MADS_RAPPORTEUR_2 177091215 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 ddc:610 Krezel Wojciech Schaeffer-Reiss Christine Carapito Christine Taylor Verdon Le Romancer Muriel École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 11519019 confidentialité 2025-04-11 2028-12-31 confidentialité 2025-04-11 2028-12-31 confidentialité 2025-04-11 2028-12-31