Note ABES Sex dimorphism in early Alzheimer’s pathology : brain connectivity with MRI and behavioral analysis in a mouse humanized for APP and MAPT genes Dimorphisme sexuel dans la pathologie précoce d'Alzheimer : connectivité cérébrale avec IRM et analyse comportementale chez une souris humanisée pour les gènes APP et MAPT Maladie d'Alzheimer Phase préclinique Dimorphisme sexuel Réseau du mode par défaut Déficits mnésiques Alzheimer's disease Preclinical phase Sex dimorphism Default mode network Memory deficits 612.8 Maladie d'Alzheimer Dimorphisme sexuel Connectivité structurelle (neurosciences) Modèles animaux Maladie d'Alzheimer Diagnostic La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive, qui présente une longue phase préclinique marquée par des changements pathologiques subtils survenant avant l’apparition de symptômes. Les femmes sont plus affectées, présentant un déclin cognitif plus rapide, une plus grande atrophie de l'hippocampe et une pathologie Tau plus étendue que les hommes. Cette thèse explore le dimorphisme sexuel dans la phase préclinique de la MA en utilisant le modèle murin AppNL-F/MAPT double knock-in (dKI). Les évaluations comportementales ont révélé que les souris femelles dKI présentent des déficits de mémoire dans les tâches de reconnaissance d’objet en place et à long terme dès l’âge de 2 mois, tandis que les souris mâles dKI ne présentent des déficits similaires qu’à partir de 4 mois. L’imagerie fonctionnelle a mis en évidence des altérations spécifiques au sexe dans la connectivité du réseau par défaut : les femelles présentaient une hyperconnectivité dans les régions rétrospléniale et entorhinale, tandis que les mâles présentaient une hypoconnectivité dans les voies hippocampo-préfrontales et rétrospléniales, reflétant des vulnérabilités distinctes des réseaux. Ces résultats enrichissent notre compréhension des mécanismes spécifiques au sexe impliqués dans l’apparition de la maladie d'Alzheimer et offrent des pistes pour orienter le développement d’outils diagnostiques précoces. Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative illness, with a long preclinical phase marked by subtle pathological changes occurring before the onset of overt symptoms. Women are disproportionately affected, more rapid cognitive decline, greater hippocampal atrophy and more extensive Tau pathology than men. This thesis investigates sex dimorphism in preclinical AD using the AppNL-F/MAPT double knock-in (dKI) mouse model. Behavioral assessments revealed that female dKI mice exhibit memory deficits in object-in-place and long- term recognition tasks as early as 2 months, whereas male dKI mice showed similar impairments only by 4 months. Functional imaging highlighted sex-specific alterations in default mode network connectivity: females exhibited hyperconnectivity in retrosplenial and entorhinal regions, while males showed hypoconnectivity in hippocampal-prefrontal and retrosplenial pathways, reflecting distinct network vulnerabilities. These findings advance our understanding of the sex-specific mechanisms underlying AD onset and offers insights that could guide the development of early diagnostic tools. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 204531106 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2025/BENABDALLAH_Ines_2025_ED414.pdf http://www.theses.fr/2025STRAJ008/abes https://theses.hal.science/tel-05057730 https://theses.hal.science/tel-05057730 https://theses.hal.science/tel-05057730 https://theses.hal.science/tel-05057730 Ben Abdallah Ines 1995-03-06 FR 284662305 0306012829R 22025443 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ008 2025STRAJ008 https://doi.org/10.70675/36ce7320z0a6bz433aza381zc503ae7982f4 2025-02-26 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Harsan Laura-Adela MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 119653273 Mathis Chantal MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 085518379 Blum David MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 153625716 153625716 Blanc Frédéric MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 153058056 Rampon Claire MADS_RAPPORTEUR_1 143745921 Zerbi Valerio MADS_RAPPORTEUR_2 284663182 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176969721 217648 Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 176975578 410055 ddc:610 Harsan Laura-Adela Mathis Chantal Blum David Blanc Frédéric Rampon Claire Zerbi Valerio École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (Strasbourg ; 2013-....) Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg) PDF 204531106