Cdkn2a/p16INK4A, médiateur de la senescence cellulaire, dans la cognition et dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer
Cdkn2a/p16INK4A, a mediator of cellular senescence, in cognition and in a mouse model of Alzheimer’s disease
Cdkn2a/p16INK4A
Maladie d’Alzheimer
Sénescence cellulaire
Homéostasie neuronale
Cdkn2a/p16INK4A
Alzheimer’s disease
Cellular senescence
Neuronal homeostasis
612.8
616.831
Maladie d'Alzheimer
Génétique
Modèles animaux
Cellules
Vieillissement
Gènes p16
Des travaux suggèrent que la sénescence cellulaire (SC) contribue à la maladie d’Alzheimer (MA), mais les mécanismes impliqués restent incompris. Nous avons étudié le rôle de Cdkn2a/p16INK4A (p16INK4A), un régulateur clé de la SC, dans le modèle murin AppNL-G-F de la MA et en contexte physiologique. Nous avons utilisé les modèles p16INK4AKO seuls et en combinaison avec AppNL-G-F, en associant analyses comportementales et transcriptomiques hippocampiques. p16INK4AKO n’a pas modifié les déficits cognitifs d’ AppNL-G-F, malgré une modulation partielle des voies immunitaires. En revanche, p16INK4AKO seul a induit des altérations mnésiques et une reprogrammation transcriptionnelle marquée, incluant des perturbations métaboliques, cytosquelettiques, neuronales et une activation de la SC. Ces résultats suggèrent un rôle inédit de p16INK4A dans le maintien de l’homéostasie cérébrale. En conséquence, des approches conditionnelles seront donc nécessaires pour affiner la compréhension de ses fonctions dans AppNL-G-F.
Cellular senescence (CS) is recognized as a contributor to age-related diseases, including Alzheimer’s disease (AD). Yet, the mechanisms linking CS to AD remain unclear. Thus, we investigated the role of Cdkn2a/p16INK4A (p16INK4A), a key CS regulator, in the AppNL-G-F mouse model of AD and in a physiological context. We used p16INK4AKO and its combination with AppNL-G-F, associating behavioral phenotyping with hippocampal transcriptomic analyses. p16INK4AKO did not modify the cognitive deficits of AppNL-G-F, despite partial modulation of immune pathways. However, p16INK4AKO alone induced memory impairments and major transcriptional reprogramming, including metabolic, cytoskeletal, and neuronal dysfunction, along with CS activation. These results suggest a novel role for p16INK4A in the maintenance of brain homeostasis. Consequently, conditional approaches will be required to better delineate its function in AppNL-G-F.
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Stephan
Pauline
1996-04-30
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286076039
1507009846F
21402013
4200047
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2025STRAJ013
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2025-02-27
Neurosciences
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